{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1788"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1788","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Funktionelle Interaktion von Polycystin 2 und TRPV4","abstract":"Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Sowohl Frauen, als auch Männer sind in einer Häufigkeit von 1:400 bis 1:1000 betroffen. Dabei führen Mutationen im PKD1- oder PKD2 Gen zur Bildung multipler Zysten in den Nieren, was schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Zu den extrarenalen Manifestationen der ADPKD gehören multiple Zysten in Leber und Pankreas, Kolondivertikel, Nierensteine, Herzfehler und Herzklappenvitien, sowie zerebrale Aneurysmen. <br>PKD2 kodiert für das Protein Polycystin 2, das aufgrund struktureller Eigenschaften zur Familie der \"transient receptor potential\" (TRP) Ionenkanäle gerechnet wird. Wegen seiner Ähnlichkeit mit bekannten Ionenkanälen wurde ein Aufbau aus verschiedenen Untereinheiten postuliert. Ziel dieser Arbeit war die Suche nach funktionellen Untereinheiten von Polycystin 2, die die Eigenschaften dieses Ionenkanals in vivo modulieren. TRPC1, ein weiteres Mitglied der TRP-Familie, das zuvor schon als physikalischer Interaktionspartner von Polycystin 2 beschrieben wurde, erbrachte in elektrophysiologischen Untersuchungen keine Hinweise auf ein funktionelles Zusammenwirken mit Polycystin 2. TRPV4, ein osmo- und mechanosensitiver Ionenkanal aus der TRP-Familie mit einem ähnlichen Verteilungsmuster wie Polycystin 2 in Geweben sowie auf subzellulärer Ebene, zeigte eine deutliche Beeinflussung in seinen Ionenkanaleigenschaften durch die Koexpression von Polycystin 2. Diese zeigten sich in einer erhöhten Aktivierbarkeit durch hypoosmolare Lösungen und in einer veränderten Leitfähigkeit für monovalente und divalente Kationen, insbesondere für die von Ca2+. Koimmunpräzipitationen zeigten eine physikalische Interaktion des N-Terminus von TRPV4 mit dem C-Terminus von Polycystin 2. Polycystin 2, das aufgrund eines zuvor schon beschriebenen Retentionsmotivs im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten wird, konnte durch Koexpression mit TRPV4 in der Zellmembran detektiert werden. Desweiteren konnte TRPV4 in Basalkörperchen und der Zilienbasis nachgewiesen werden. Interessanterweise wurde Polycystin 2 kürzlich ebenfalls im Zilium gefunden. Die Kolokalisation und funktionelle Interaktion von TRPV4 und Polycystin 2 deuten auf ein Zusammenwirken der beiden Proteine als Osmo- und Mechanosensor in der Niere hin. Das Auftreten eines Harnkonzentrierungsdefekts sowohl bei TRPV4 als auch bei PKD2 defizienten Mäusen sowie bei ADPKD Patienten, zeigt die mögliche Bedeutung eines heteromultimeren TRPV4-Polycystin 2 Kanalkomplexes in vivo.","abstract_html":"Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Sowohl Frauen, als auch Männer sind in einer Häufigkeit von 1:400 bis 1:1000 betroffen. Dabei führen Mutationen im PKD1- oder PKD2 Gen zur Bildung multipler Zysten in den Nieren, was schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz führt. 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The disease is caused by mutations in PKD1 or PKD2 which lead to formation of bilateral multiple renal cysts and progressive renal failure. Several extrarenal manifestations like multiple hepatic and pancreatic cysts, diverticular disease of the colon, nephrolithiasis, cardiac diseases including valvular diseases and intracranial aneurysms can also be found. <br>PKD2 encodes Polycystin 2 which became a member of the growing TRP ion channel family due to its structural homology. Based on the structural similarity with other known ion channels Polycystin 2 is likely to function as a (hetero-) tetrameric channel complex. TRPC1, another member of the TRP family, was shown to interact physically with Polycystin 2. In this study electrophysiological analysis revealed no functional interaction between TRPC1 and Polycystin 2. TRPV4 was shown to function as an osmo- and mechanosensitive ion channel and also as a member of the TRP family. Its localization in tissues and subcellular distribution is highly similar to that of Polycystin 2. Coexpression of Polycystin 2 and TRPV4 showed significant changes of biophysical properties of TRPV4 leading to an enhanced susceptibility to hypoosmolarity and to an altered conductance of monovalent and divalent cations, especially of Ca2+. Physical interaction of the N-terminus of TRPV4 with the C-terminus of Polycystin 2 could be shown in co-immuno-precipitation-experiments. Polycystin 2 is known to be localized to the endoplasmic reticulum due to a short retention motif in the C-terminus. Coexpression with TRPV4 resulted in a trafficking of Polycystin 2 to the plasma membrane. TRPV4 could be detected in the basal body and the basis of primary cilia where Polycystin 2 had already been detected before. It is tempting to speculate that a TRPV4-Polycystin 2 channel complex might function an osmo- and mechanosensor in the kidney. The fact that TRPV4 and Polycystin 2 deficient mice as well as ADPKD patients show decrease in renal concentrating ability also points to the possible role of the hetero-multimeric ion channel complex consisting of TRPV4 and Polycystin 2 in vivo."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Funktionelle Interaktion von Polycystin 2 und TRPV4","Functional interaction of Polycystin 2 and TRPV4"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Walz, Gerd"],"dc:creator":["Buchholz, Björn"],"dc:description.abstract":["Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Sowohl Frauen, als auch Männer sind in einer Häufigkeit von 1:400 bis 1:1000 betroffen. Dabei führen Mutationen im PKD1- oder PKD2 Gen zur Bildung multipler Zysten in den Nieren, was schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz führt. 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