Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung : der Transport von Polyzystin 2 wird phosphorylierungsabhängig von PACS-1 reguliert

Die beiden integralen Membranproteine Polyzystin 1 und Polyzystin 2 sind bei der Mehrzahl der Menschen mutiert, die an der Autosomal Dominanten Polyzystischen Nierenerkrankung leiden, einer Erkrankung, die in erster Linie durch Nierenzysten und fortschreitendes Nierenversagen charakterisiert wird. <br>Polyzystin 2 ist ein Kalzium-permeabler Kationenkanal. Es herrscht aber Uneinigkeit darüber, ob Polyzystin 2 an der Plasmamembran oder im Endoplasmatischen Retikulum als Ionenkanal funktioniert. <br>In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die subzelluläre Lokalisation von Polyzystin 2 von Proteinen der PACS Familie reguliert wird. PACS-1, das in dieser Promotionsarbeit untersucht wurde, und PACS-2 sind Adapterproteine, die eine Ansammlung saurer Aminosäuren (Acidic Cluster) im Carboxylterminus von Polyzystin 2 erkennen und an dieses Motiv binden. Die Interaktion zwischen den Adapterproteinen und Polyzystin 2 ist abhängig von einer Phosphorylierung der Bindungsdomäne durch die Protein Kinase CK2. Ein Austausch saurer Aminosäuren durch ungeladene oder eine Zerstörung der Protein Kinase CK2 Phosphorylierungsstelle führte zu einer Unterdrückung der PACS-1 - Polyzystin 2 Interaktion und zu einer Umverteilung von Polyzystin 2 vom Endoplasmatischen Retikulum zur Plasmamembran. An die Zelloberfläche transportiertes Polyzystin 2 erzeugte bei der Untersuchung von Xenopus laevis Oozyten mittels der Zwei-Elektroden-Spannungsklemm Technik eine erhöhte Ganzzellleitfähigkeit und führte zu einer Depolarisation des Membranpotentials. Versuche mit den Ionenkanalhemmstoffen Niflumat und Lanthan führten zu einer signifikanten Reduktion des Ionenstromes. <br>Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zeigen, dass der Transport und die Lokalisation von Polyzystin 2 von der Zelle dynamischen reguliert werden können. Polyzystin 2 funktioniert an der Plasmamembran als Kalzium-permeabler nicht-selektiver Kationenkanal, wenn die Interaktion mit PACS Proteinen reduziert wird. Die hier vorgestellten Ergebnisse lassen Spekulationen darüber zu, dass Polyzystin 2 in verschiedenen zellulären Kompartimenten als Kalzium-permeabler nicht-selektiver Kationenkanal funktionieren kann.

Author dc:creator

• Tauber, Robert Ludwig

Contributors dc:contributor

• Walz, Gerd

• Polyzystin
• ADPKD
• PACS-1
• Ionenkanaltransport
• Proteinkinase CK2
• Polycystin
• Ionchanneltrafficking

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/1749

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:1749