Inhibition des Proteasoms : ein molekularer Wirkmechanismus von Hypericin

In der vorliegenden Arbeit wurden molekulare Wirkmechanismen von Hypericin, <br>eines Inhaltsstoffes des Johanniskrautes, untersucht. Johanniskraut-Extrakte werden weitverbreitet als antidepressiv wirkende Substanz eingesetzt. Darüber hinaus werden eine Apoptose-induzierende Wirkung, die Sensibilisierung von Tumorzellen für ionisierende Strahlung sowie antiinflammatorische Effekte beschrieben. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Hypericin in vitro in verschiedenen Tumorzellinien konzentrationsabhängig die drei wichtigsten proteolytischen Aktivitäten des 26s- und 20s-Proteasoms inhibiert. Das Proteasom spielt über den selektiven Abbau von regulatorischen Proteinen eine wichtige Rolle bei Zelldifferenzierung, Signalübertragung und Zellteilung. Es ist auch für die Degradation des Inhibitorproteins IkBalpha des Transkriptionsfaktors NF-kB verantwortlich. Bei Inhibition des Proteasoms ist also eine verminderte Aktivität von NF-kB zu erwarten. NF-kB reguliert eine Vielzahl von Genen und ist ein zentraler Mediator in Immunantwort und Entzündungsreaktion sowie als anti-apoptotischer Transkriptionsfaktor an der Onkogenese beteiligt. Die Untersuchung der NF-kB-Aktivität nach Inkubation der Zellen mit Hypericin ergab in dieser Arbeit eine konzentrationsabhängige Inhibition der konstitutiven und bestrahlungsinduzierten NF-kB-Aktivität und führte zur Akkumulation phosphorylierter Formen von IkBalpha. Die Wirkungen von Hypericin auf das Proteasom waren jedoch von einer Photoaktivierung von Hypericin unabhängig. Zusätzlich ergeben sich Hinweise auf eine Beteiligung einer Caspase-3-Aktivierung durch Hypericin. <br>In dieser Arbeit konnte ein bisher nicht beschriebener molekularer Wirkmechanismus von Hypericin dargestellt werden. Hypericin kann über eine Inhibition des Proteasoms und der NF-kB-Aktivität in zentrale Regulationssysteme in der Zelle eingreifen. Die Inhibition des Proteasoms bzw. NF-kB stellt einen möglichen molekularen Wirkmechanismus für bekannte Eigenschaften von Hypericin dar, wie die antidepressive, antiinflammatorische und antineoplastische Wirkung. Wie andere Inhibitoren des Proteasoms und von NF-kB könnte Hypericin Einsatzmöglichkeiten in der Therapie maligner Erkrankungen finden.

Author dc:creator

• Scholber, Jutta Ursula

Contributors dc:contributor

• Pajonk, Frank

• NF-kappaB
• proteasome
• hypericin
• St. John´s Wort

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/1690

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:1690