Natrium-Carboxymethylstärke und Konjac-Glucomannan als abbaubare Hilfsstoffe für das Colon-Targeting

Colon-Targeting beschreibt eine Methode, wodurch ein Wirkstoff nach oraler Einnahme gezielt im Dickdarm aus seiner Arzneiform freigesetzt wird. Dadurch wird eine Behandlung von dickdarmspezifischen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und dem kolorektalen Karzinom ermöglicht sowie eine systemische Verabreichung von Protein- oder Peptid-Arzneistoffen wie z.B. Insulin und von Arzneistoffen, die im Dickdarm gut absorbiert werden, wie z.B. Theophyllin. <br>Um das Ziel des Colon-Targeting zu erreichen, werden unterschiedliche Ansätze erforscht. Der druck-kontrollierte Ansatz nutzt den hohen peristaltischen Druck des Dickdarms für das Platzen der Arzneiform aus. Der relativ geringe pH-Unterschied von 0,5 Einheiten zwischen Dünn- und Dickdarm wird beim pH-kontrollierten Ansatz erforscht. Außerdem gibt es noch den zeitkontrollierten Ansatz, der die relativ konstante Dünndarmpassagezeit von 3-4 Stunden ausnutzt, und den enzymkontrollierten Ansatz, bei dem die Bakterienvielfalt, und damit die Vielfalt der abbauenden Enzyme, des Dickdarms im Vordergrund steht, um Filmüberzüge und Matrices abzubauen, die die zu verabreichenden Wirkstoffe enthalten. Besonders im Caecum steigt die Bakterienzahl um mehrere Zehnerpotenzen an, so dass dieser Unterschied ähnlich stark ausgeprägt ist wie der pH-Unterschied zwischen Magen und Dünndarm. Für diesen Ansatz sind besonders abbaubare Polysaccharide geeignet. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neue Polysaccharide, Natrium-Carboxymethylstärke (Na-CMS) und Konjac-Glucomannan (KGM), auf ihre Eignung für das Colon-Targeting untersucht. <br>Von beiden Polysacchariden wurde der enzymatische Abbau mit isolierten Enzymen ermittelt. Bei Na-CMS fiel auf, dass neben bakteriellen a-Amylasen auch Pankreasamylasen ein gewisses Abbaupotential haben, die sich aber bei Einarbeitung in einen Filmverband erniedrigt. Bei KGM ist der Abbau durch nur im Dickdarm vorkommende Galactomannanasen spezifischer. <br>Zur Herstellung von isolierten Filmen wurden eine Filmschleuder und ein Filmziehgerät genutzt, wobei mit letzterem auch eine Herstellung von Filmmischungen möglich war. Als weitere Filmbildner wurden Ethylcellulose (EC), Eudragit® RS und Eudragit® NE verwendet, wobei für Na-CMS nur EC als zweiter Filmbildner verwendet werden konnte. In einer statischen Permeationszelle konnten isolierte Filme auf ihre Stabilität und enzymatische Abbaubarkeit untersucht werden. Bei beiden Polysacchariden ergaben sich teilweise erfolgreiche Ergebnisse, die aber nur bedingt reproduzierbar waren. <br>Die Hochdruckhomogenisation und Extrusion wurden bei beiden Polysacchariden eingesetzt, um die starke Quellung zu erniedrigen. Bei Na-CMS entstanden bei beiden Verfahren wasserlösliche Produkte, die für die weitere Verwendung ungeeignet waren. Durch die Extrusion von KGM konnte die Quellung erfolgreich reduziert und isolierte Filme hergestellt werden. 30 % Glycerol wurden als geeigneter Weichmacherzusatz für diese Filme eruiert. Die enzymatische Abbaubarkeit dieser Filme konnte in der Permeationszelle bewiesen werden. Die lag-time, also die Zeit, bis der Wirkstoff merklich permeiert, war abhängig von der zugesetzten Enzymaktivität. <br>In abschließenden Untersuchungen wurde unbehandeltes Na-CMS mit EC und extrudiertes KGM in Mischungen mit EC, Eudragit® RS und Eudragit® NE in einem Wirbelschichtgerät auf Diclofenac-haltige Pellets gesprüht und die Freisetzung untersucht. Die Mischungen mit EC platzten bei beiden Polysacchariden zu früh auf, während bei den KGM-Mischungen mit den Eudragiten nach Enzymzugabe eine reduzierte Freisetzung festgestellt wurde. Versuche mit KGM und Glycerol als Filmüberzug schlugen wegen der schnellen Freisetzung fehl. Mit extrudiertem KGM sollte mit anderen Weichmachern und Filmbildnern nach neuen verbesserten Filmmischungen gesucht werden, da die Untersuchungen mit den isolierten Filmen erfolgversprechend waren.

Author dc:creator

• König, Dagmar

Contributors dc:contributor

• Schubert, Rolf

• Colon-Targeting
• filmcoating
• colon
• polysaccharides
• tablet

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