Einfluß des IL-6/sIL-6R Fusionsproteins Hyper Interleukin-6 auf die Leber nach hydrodynamischer Transfektion in vivo

Die Leber ist nach einer Schädigung in der Lage bis zu 70% ihrer Masse zu regenerieren. Dieser Prozess wird durch ein kompliziertes System von Zytokinen und Wachstumsfaktoren reguliert, wobei TNF-α, IL-6 und HGF eine Schlüsselrolle spielen. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass ein IL-6/sIL-6R Fusionsprotein, Hyper-IL-6, nach Leberschädigung stark regenerationsfördernd wirkt. In der vorliegenden Arbeit konnte Hyper-IL-6 Expression (unterschiedlicher Höhe und Dauer) zwischen 1 ng/ml (SV40, hAAT) und 1000 ng/ml (CMV) für 1-2 Tage (CMV, SV40) oder 6-9 Tage (hAAT) in C57 Bl/6 Mäusen durch hydrodynamische Transfektion in vivo erreicht werden. Durch die Wahl des Promotors (CMV, SV40, hAAT) konnte die Expressionskinetik des Transgens gesteuert werden. Die low-level / long-term HIL-6 Expression führte zu massiver Leberentzündung, während sehr hohe HIL-6 Serumspiegel ohne morphologische Veränderungen akut letal waren. Diese Beobachtungen sind wahrscheinlich auf superagonistische Eigenschaften von HIL-6 zurückzuführen, die IL-6 vermittelte Effekte auf Entzündung und Schock imitiert und potenziert haben. Die mitogene Rolle von HIL-6 wurde im Zusammenspiel mit priming Faktoren (TNF-α) und Wachstumsfaktoren (HGF) genauer untersucht. Während HIL-6 und TNF-α alleine nicht mitogen waren, induzierte Kombination eine Hepatozyten-Proliferation. Ferner konnte HIL-6 den bekannten priming Effekt von TNF-α auf die HGF vermittelte Mitogenese durch HIL-6 ersetzen. Der beobachtete Synergismus von HIL-6 und HGF könnte den regenerationsfördernden Effekt von HIL-6 nach Leberschädigung erklären. Der therapeutische Einsatz dieser Zytokinkombination bei fulminantem Leberversagen und Leberzirrhose als Alternative zur Transplantation und ihre Anwendung zur Unterstützung retroviraler Gentherapiekonzepte sind vielversprechende Perspektiven.

Author dc:creator

• Denz, Ulrich

Contributors dc:contributor

• Blum, Hubert Erich Christoph

• Hyper Interleukin-6
• gp 130
• hydrodynamische Transfektion
• hydrodynamics based transfection

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