{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1527"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1527","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Einfluß des IL-6/sIL-6R Fusionsproteins Hyper Interleukin-6 auf die Leber nach hydrodynamischer Transfektion in vivo","abstract":"Die Leber ist nach einer Schädigung in der Lage bis zu 70% ihrer Masse zu regenerieren. Dieser Prozess wird durch ein kompliziertes System von Zytokinen und Wachstumsfaktoren reguliert, wobei TNF-α, IL-6 und HGF eine Schlüsselrolle spielen. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass ein IL-6/sIL-6R Fusionsprotein, Hyper-IL-6, nach Leberschädigung stark regenerationsfördernd wirkt. In der vorliegenden Arbeit konnte Hyper-IL-6 Expression (unterschiedlicher Höhe und Dauer) zwischen 1 ng/ml (SV40, hAAT) und 1000 ng/ml (CMV) für 1-2 Tage (CMV, SV40) oder 6-9 Tage (hAAT) in C57 Bl/6 Mäusen durch hydrodynamische Transfektion in vivo erreicht werden. Durch die Wahl des Promotors (CMV, SV40, hAAT) konnte die Expressionskinetik des Transgens gesteuert werden. Die low-level / long-term HIL-6 Expression führte zu massiver Leberentzündung, während sehr hohe HIL-6 Serumspiegel ohne morphologische Veränderungen akut letal waren. Diese Beobachtungen sind wahrscheinlich auf superagonistische Eigenschaften von HIL-6 zurückzuführen, die IL-6 vermittelte Effekte auf Entzündung und Schock imitiert und potenziert haben. Die mitogene Rolle von HIL-6 wurde im Zusammenspiel mit priming Faktoren (TNF-α) und Wachstumsfaktoren (HGF) genauer untersucht. Während HIL-6 und TNF-α alleine nicht mitogen waren, induzierte Kombination eine Hepatozyten-Proliferation. Ferner konnte HIL-6 den bekannten priming Effekt von TNF-α auf die HGF vermittelte Mitogenese durch HIL-6 ersetzen. Der beobachtete Synergismus von HIL-6 und HGF könnte den regenerationsfördernden Effekt von HIL-6 nach Leberschädigung erklären. Der therapeutische Einsatz dieser Zytokinkombination bei fulminantem Leberversagen und Leberzirrhose als Alternative zur Transplantation und ihre Anwendung zur Unterstützung retroviraler Gentherapiekonzepte sind vielversprechende Perspektiven.","abstract_html":"Die Leber ist nach einer Schädigung in der Lage bis zu 70% ihrer Masse zu regenerieren. Dieser Prozess wird durch ein kompliziertes System von Zytokinen und Wachstumsfaktoren reguliert, wobei TNF-α, IL-6 und HGF eine Schlüsselrolle spielen. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass ein IL-6/sIL-6R Fusionsprotein, Hyper-IL-6, nach Leberschädigung stark regenerationsfördernd wirkt. In der vorliegenden Arbeit konnte Hyper-IL-6 Expression (unterschiedlicher Höhe und Dauer) zwischen 1 ng/ml (SV40, hAAT) und 1000 ng/ml (CMV) für 1-2 Tage (CMV, SV40) oder 6-9 Tage (hAAT) in C57 Bl/6 Mäusen durch hydrodynamische Transfektion in vivo erreicht werden. Durch die Wahl des Promotors (CMV, SV40, hAAT) konnte die Expressionskinetik des Transgens gesteuert werden. Die low-level / long-term HIL-6 Expression führte zu massiver Leberentzündung, während sehr hohe HIL-6 Serumspiegel ohne morphologische Veränderungen akut letal waren. Diese Beobachtungen sind wahrscheinlich auf superagonistische Eigenschaften von HIL-6 zurückzuführen, die IL-6 vermittelte Effekte auf Entzündung und Schock imitiert und potenziert haben. Die mitogene Rolle von HIL-6 wurde im Zusammenspiel mit priming Faktoren (TNF-α) und Wachstumsfaktoren (HGF) genauer untersucht. Während HIL-6 und TNF-α alleine nicht mitogen waren, induzierte Kombination eine Hepatozyten-Proliferation. 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Diese Beobachtungen sind wahrscheinlich auf superagonistische Eigenschaften von HIL-6 zurückzuführen, die IL-6 vermittelte Effekte auf Entzündung und Schock imitiert und potenziert haben. Die mitogene Rolle von HIL-6 wurde im Zusammenspiel mit priming Faktoren (TNF-α) und Wachstumsfaktoren (HGF) genauer untersucht. Während HIL-6 und TNF-α alleine nicht mitogen waren, induzierte Kombination eine Hepatozyten-Proliferation. Ferner konnte HIL-6 den bekannten priming Effekt von TNF-α auf die HGF vermittelte Mitogenese durch HIL-6 ersetzen. Der beobachtete Synergismus von HIL-6 und HGF könnte den regenerationsfördernden Effekt von HIL-6 nach Leberschädigung erklären. Der therapeutische Einsatz dieser Zytokinkombination bei fulminantem Leberversagen und Leberzirrhose als Alternative zur Transplantation und ihre Anwendung zur Unterstützung retroviraler Gentherapiekonzepte sind vielversprechende Perspektiven.","Background: Liver regeneration comprises a complex molecular signaling process involving a number of factors including IL-6, TNF-a and HGF. Previously, we have demonstrated that an IL-6/sIL-6R fusion protein, hyper-IL-6, dramatically enhanced liver regeneration following injury. Here we have explored the mitogenic role of hyper-IL-6 in liver regeneration. Methods: In vivo hyper-IL-6 expression was achieved in C57BL/6 mice by hydrodynamics-based DNA transfection of plasmid DNAs containing a hyper-IL-6 gene construct driven by various promoters (SV40, CMV, and hAAT). Following transfection, mitogenic and histopathalogical effects in the liver were examined. Results: Promoter dependent, hyper-IL-6 expression levels varied from 1 ng/ml (SV40, hAAT) to 1000 ng/ml (CMV) and for durations ranging from 1-2 days (CMV, SV40) to 9 days (hAAT). While no toxic effects were observed in mice expressing hyper-IL-6 for 1-2 days at 1-10 ng/ml, prolonged expression (6-9 days) led to substantial inflammation in the liver. Surprisingly, regardless of the pattern of hyper-IL-6 expression, we observed only minor hepatocellular mitogenesis (~1%), similar to that observed following TNF-a administration (0.5µg, i.p.). Combined TNF-a and hyper-IL-6 administration led to significantly greater (~4%) mitogenic activity, which was identical to that induced by administration of HGF by in vivo transfection of a hAAT-HGF gene construct (~4%). However, administration of HGF in combination with either hyper-IL-6 or TNF-a led to significantly greater levels of hepatocyte proliferation, 9% and 12%. Conclusions: Thus, although clearly not mitogenic in the liver, hyper-IL-6 synergistically enhanced the mitogenic activity of HGF, confirming observations of a “priming” function of TNF-a and IL-6 in hepatocyte replication."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Einfluß des IL-6/sIL-6R Fusionsproteins Hyper Interleukin-6 auf die Leber nach hydrodynamischer Transfektion in vivo","Influence of the IL-6/s-IL-6R fusion protein Hyper-IL-6 on the liver after hydrodynamic transfection in vivo"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Blum, Hubert Erich Christoph"],"dc:creator":["Denz, Ulrich"],"dc:description.abstract":["Die Leber ist nach einer Schädigung in der Lage bis zu 70% ihrer Masse zu regenerieren. Dieser Prozess wird durch ein kompliziertes System von Zytokinen und Wachstumsfaktoren reguliert, wobei TNF-α, IL-6 und HGF eine Schlüsselrolle spielen. 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Die mitogene Rolle von HIL-6 wurde im Zusammenspiel mit priming Faktoren (TNF-α) und Wachstumsfaktoren (HGF) genauer untersucht. Während HIL-6 und TNF-α alleine nicht mitogen waren, induzierte Kombination eine Hepatozyten-Proliferation. Ferner konnte HIL-6 den bekannten priming Effekt von TNF-α auf die HGF vermittelte Mitogenese durch HIL-6 ersetzen. Der beobachtete Synergismus von HIL-6 und HGF könnte den regenerationsfördernden Effekt von HIL-6 nach Leberschädigung erklären. Der therapeutische Einsatz dieser Zytokinkombination bei fulminantem Leberversagen und Leberzirrhose als Alternative zur Transplantation und ihre Anwendung zur Unterstützung retroviraler Gentherapiekonzepte sind vielversprechende Perspektiven.","Background: Liver regeneration comprises a complex molecular signaling process involving a number of factors including IL-6, TNF-a and HGF. Previously, we have demonstrated that an IL-6/sIL-6R fusion protein, hyper-IL-6, dramatically enhanced liver regeneration following injury. Here we have explored the mitogenic role of hyper-IL-6 in liver regeneration. Methods: In vivo hyper-IL-6 expression was achieved in C57BL/6 mice by hydrodynamics-based DNA transfection of plasmid DNAs containing a hyper-IL-6 gene construct driven by various promoters (SV40, CMV, and hAAT). Following transfection, mitogenic and histopathalogical effects in the liver were examined. Results: Promoter dependent, hyper-IL-6 expression levels varied from 1 ng/ml (SV40, hAAT) to 1000 ng/ml (CMV) and for durations ranging from 1-2 days (CMV, SV40) to 9 days (hAAT). While no toxic effects were observed in mice expressing hyper-IL-6 for 1-2 days at 1-10 ng/ml, prolonged expression (6-9 days) led to substantial inflammation in the liver. Surprisingly, regardless of the pattern of hyper-IL-6 expression, we observed only minor hepatocellular mitogenesis (~1%), similar to that observed following TNF-a administration (0.5µg, i.p.). Combined TNF-a and hyper-IL-6 administration led to significantly greater (~4%) mitogenic activity, which was identical to that induced by administration of HGF by in vivo transfection of a hAAT-HGF gene construct (~4%). However, administration of HGF in combination with either hyper-IL-6 or TNF-a led to significantly greater levels of hepatocyte proliferation, 9% and 12%. 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