Design of Therapeutic Vaccines Based on the Tn Antigen

Esta tesis se centra en el diseño racional y la evaluación de vacunas contra el cáncer basadas en glicopéptidos no naturales derivados de MUC1 que incorporan el antígeno Tn en posiciones estratégicas de la secuencia peptídica. Aunque estos glicopéptidos presentan un alto potencial como vacunas contra el cáncer, las formulaciones basadas en MUC1 suelen inducir respuestas inmunitarias débiles en modelos murinos debido a su carácter de autoantígeno. Para abordar esta limitación, se han diseñado antígenos artificiales en los que el oxígeno glicosídico ha sido sustituido por azufre o selenio. Con el fin de resultar eficaces y promover una respuesta inmunitaria robusta, estos derivados deben reproducir la conformación del antígeno natural en disolución y exhibir una afinidad comparable o superior hacia anticuerpos anti-MUC1. Se desarrollaron diversas estrategias sintéticas para la obtención tanto del antígeno Tn natural como de una serie de miméticos estructurales bien definidos. Estas incluyeron la glicosilación clásica de Koenigs-Knorr, reacciones de sustitución nucleófila de tipo SN2 y metodologías basadas en radicales, incluidas reacciones de glicosilación fotorradicalarias. En conjunto, estas aproximaciones han permitido generar un amplio conjunto de miméticos del antígeno Tn adecuados para su aplicación en el desarrollo de vacunas glicoconjugadas. Para la presentación eficaz de estos antígenos al sistema inmunitario, se han estudiado tres plataformas de vacunas distintas. En primer lugar, se han empleado nanopartículas de oro (AuNPs) como portadores multivalentes y autoadyuvantes para la presentación de glicopéptidos MUC1 no naturales, lo que ha permitido evaluar la influencia de la densidad superficial del antígeno en la respuesta inmunitaria en modelos murinos, así como la capacidad de los anticuerpos generados para reconocer antígenos de tipo MUC1 asociados a tumores. En una segunda aproximación, se han desarrollado plataformas híbridas basadas en nanocristales de celulosa (CNCs) y nanopartículas de oro, que han posibilitado la conjugación eficiente de glicopéptidos derivados de MUC1 y la incorporación opcional de residuos de manosa como inmunoestimuladores dirigidos a células presentadoras de antígeno. Por último, se ha utilizado la CRM197, una mutación no tóxica de la toxina diftérica ampliamente empleada en vacunas conjugadas, como proteína transportadora para glicopéptidos MUC1 naturales y no naturales. En esta tesis, la selección de los derivados de MUC1 se ha basado en su afinidad frente a anticuerpos anti-MUC1. Nuestra hipótesis consiste en que los derivados de alta afinidad serán buenos candidatos para el desarrollo de vacunas al inducir reactividad cruzada frente a las formas aberrantemente glicosiladas de MUC1 expresadas en células tumorales. En todos los casos estudiados, esta hipótesis se ha confirmado validando la afinidad por anticuerpos como un criterio racional de diseño.

Grantor dc:publisher

Universidad de La Rioja (España)

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• Bretón Beltrán, Carmen

Contributors dc:contributor

• Peregrina García, Jesús Manuel (null)
• Corzana López, Francisco (null)

Statement dc:rights

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eng

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