{"id":{"repo_id":"dialnet","oai_identifier":"oai:dialnet.unirioja.es:TES0000023234"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/dialnet/oai:dialnet.unirioja.es:TES0000023234","repository":{"repo_id":"dialnet","name":"Dialnet","base_url":"https://dialnet.unirioja.es/oaites/OAIHandler"},"display":{"title":"Design of Therapeutic Vaccines Based on the Tn Antigen","abstract":"Esta tesis se centra en el diseño racional y la evaluación de vacunas contra el cáncer basadas en glicopéptidos no naturales derivados de MUC1 que incorporan el antígeno Tn en posiciones estratégicas de la secuencia peptídica. Aunque estos glicopéptidos presentan un alto potencial como vacunas contra el cáncer, las formulaciones basadas en MUC1 suelen inducir respuestas inmunitarias débiles en modelos murinos debido a su carácter de autoantígeno. Para abordar esta limitación, se han diseñado antígenos artificiales en los que el oxígeno glicosídico ha sido sustituido por azufre o selenio. Con el fin de resultar eficaces y promover una respuesta inmunitaria robusta, estos derivados deben reproducir la conformación del antígeno natural en disolución y exhibir una afinidad comparable o superior hacia anticuerpos anti-MUC1. Se desarrollaron diversas estrategias sintéticas para la obtención tanto del antígeno Tn natural como de una serie de miméticos estructurales bien definidos. Estas incluyeron la glicosilación clásica de Koenigs-Knorr, reacciones de sustitución nucleófila de tipo SN2 y metodologías basadas en radicales, incluidas reacciones de glicosilación fotorradicalarias. En conjunto, estas aproximaciones han permitido generar un amplio conjunto de miméticos del antígeno Tn adecuados para su aplicación en el desarrollo de vacunas glicoconjugadas. Para la presentación eficaz de estos antígenos al sistema inmunitario, se han estudiado tres plataformas de vacunas distintas. En primer lugar, se han empleado nanopartículas de oro (AuNPs) como portadores multivalentes y autoadyuvantes para la presentación de glicopéptidos MUC1 no naturales, lo que ha permitido evaluar la influencia de la densidad superficial del antígeno en la respuesta inmunitaria en modelos murinos, así como la capacidad de los anticuerpos generados para reconocer antígenos de tipo MUC1 asociados a tumores. En una segunda aproximación, se han desarrollado plataformas híbridas basadas en nanocristales de celulosa (CNCs) y nanopartículas de oro, que han posibilitado la conjugación eficiente de glicopéptidos derivados de MUC1 y la incorporación opcional de residuos de manosa como inmunoestimuladores dirigidos a células presentadoras de antígeno. Por último, se ha utilizado la CRM197, una mutación no tóxica de la toxina diftérica ampliamente empleada en vacunas conjugadas, como proteína transportadora para glicopéptidos MUC1 naturales y no naturales. En esta tesis, la selección de los derivados de MUC1 se ha basado en su afinidad frente a anticuerpos anti-MUC1. Nuestra hipótesis consiste en que los derivados de alta afinidad serán buenos candidatos para el desarrollo de vacunas al inducir reactividad cruzada frente a las formas aberrantemente glicosiladas de MUC1 expresadas en células tumorales. En todos los casos estudiados, esta hipótesis se ha confirmado validando la afinidad por anticuerpos como un criterio racional de diseño.","abstract_html":"Esta tesis se centra en el diseño racional y la evaluación de vacunas contra el cáncer basadas en glicopéptidos no naturales derivados de MUC1 que incorporan el antígeno Tn en posiciones estratégicas de la secuencia peptídica. Aunque estos glicopéptidos presentan un alto potencial como vacunas contra el cáncer, las formulaciones basadas en MUC1 suelen inducir respuestas inmunitarias débiles en modelos murinos debido a su carácter de autoantígeno. Para abordar esta limitación, se han diseñado antígenos artificiales en los que el oxígeno glicosídico ha sido sustituido por azufre o selenio. Con el fin de resultar eficaces y promover una respuesta inmunitaria robusta, estos derivados deben reproducir la conformación del antígeno natural en disolución y exhibir una afinidad comparable o superior hacia anticuerpos anti-MUC1. Se desarrollaron diversas estrategias sintéticas para la obtención tanto del antígeno Tn natural como de una serie de miméticos estructurales bien definidos. Estas incluyeron la glicosilación clásica de Koenigs-Knorr, reacciones de sustitución nucleófila de tipo SN2 y metodologías basadas en radicales, incluidas reacciones de glicosilación fotorradicalarias. En conjunto, estas aproximaciones han permitido generar un amplio conjunto de miméticos del antígeno Tn adecuados para su aplicación en el desarrollo de vacunas glicoconjugadas. 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Cualquier enlace al texto completo de estos documentos deberá hacerse a través de la URL oficial de éstos en Dialnet. Más información: https://dialnet.unirioja.es/info/derechosOAI | INTELLECTUAL PROPERTY RIGHTS STATEMENT: Full text documents hosted by Dialnet are protected by copyright and/or related rights. This digital object is accessible without charge, but its use is subject to the licensing conditions set by its authors or editors. Unless expressly stated otherwise in the licensing conditions, you are free to linking, browsing, printing and making a copy for your own personal purposes. All other acts of reproduction and communication to the public are subject to the licensing conditions expressed by editors and authors and require consent from them. Any link to this document should be made using its official URL in Dialnet. 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Para la presentación eficaz de estos antígenos al sistema inmunitario, se han estudiado tres plataformas de vacunas distintas. En primer lugar, se han empleado nanopartículas de oro (AuNPs) como portadores multivalentes y autoadyuvantes para la presentación de glicopéptidos MUC1 no naturales, lo que ha permitido evaluar la influencia de la densidad superficial del antígeno en la respuesta inmunitaria en modelos murinos, así como la capacidad de los anticuerpos generados para reconocer antígenos de tipo MUC1 asociados a tumores. En una segunda aproximación, se han desarrollado plataformas híbridas basadas en nanocristales de celulosa (CNCs) y nanopartículas de oro, que han posibilitado la conjugación eficiente de glicopéptidos derivados de MUC1 y la incorporación opcional de residuos de manosa como inmunoestimuladores dirigidos a células presentadoras de antígeno. 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Although MUC1-derived glycopeptides show high potential as anticancer vaccines, MUC1-based formulations often elicit weak immune responses in murine models due to the self-antigen nature of MUC1. To address this limitation, artificial antigens were designed in which the glycosidic oxygen was replaced by sulfur or selenium. To be effective and to promote a robust immune response, these derivatives must reproduce the conformation of the natural antigen in solution and exhibit comparable or higher affinity toward anti-MUC1 antibodies. Various synthetic strategies were developed for the preparation of both the natural Tn antigen and a series of well-defined structural mimetics. These included classical Koenigs-Knorr glycosylation, SN2-type nucleophilic substitution reactions, and radical-based methodologies, including photoradical glycosylation reactions. Taken together, these approaches enabled the generation of a broad set of Tn antigen mimetics suitable for application in the development of glycoconjugate vaccines. For the effective presentation of these antigens to the immune system, three different vaccine platforms were investigated. First, gold nanoparticles (AuNPs) were employed as multivalent and self-adjuvating carriers for the presentation of unnatural MUC1 glycopeptides, allowing evaluation of the influence of antigen surface density on the immune response in murine models, as well as the ability of the elicited antibodies to recognize tumor-associated MUC1 antigens. In a second approach, hybrid platforms based on cellulose nanocrystals (CNCs) and gold nanoparticles were developed, enabling efficient conjugation of MUC1-derived glycopeptides and the optional incorporation of mannose residues as immunostimulatory motifs targeted to antigen-presenting cells. Finally, CRM197, a non-toxic mutant of diphtheria toxin widely used in licensed conjugate vaccines, was employed as a carrier protein for natural and unnatural MUC1 glycopeptides. The selection of the different unnatural MUC1 glycopeptides was systematically guided by their binding affinity in vitro toward a panel of anti-MUC1 antibodies. We hypothesized that derivatives exhibiting high affinity would represent promising candidates for the development of cancer vaccines, as they would be expected to induce cross-reactive immune responses capable of recognizing native tumor-associated MUC1 antigens, particularly the aberrantly glycosylated forms of MUC1 expressed on cancer cells. In all cases studied, this hypothesis was validated, supporting the use of antibody affinity as a rational criterion for the design of MUC1-based glycoconjugate cancer vaccines."]},{"key":"dc:format","label":"Dc Format","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Design of Therapeutic Vaccines Based on the Tn Antigen"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Peregrina García, Jesús Manuel (null)","Corzana López, Francisco (null)"],"dc:creator":["Bretón Beltrán, Carmen"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Esta tesis se centra en el diseño racional y la evaluación de vacunas contra el cáncer basadas en glicopéptidos no naturales derivados de MUC1 que incorporan el antígeno Tn en posiciones estratégicas de la secuencia peptídica. Aunque estos glicopéptidos presentan un alto potencial como vacunas contra el cáncer, las formulaciones basadas en MUC1 suelen inducir respuestas inmunitarias débiles en modelos murinos debido a su carácter de autoantígeno. 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Por último, se ha utilizado la CRM197, una mutación no tóxica de la toxina diftérica ampliamente empleada en vacunas conjugadas, como proteína transportadora para glicopéptidos MUC1 naturales y no naturales. En esta tesis, la selección de los derivados de MUC1 se ha basado en su afinidad frente a anticuerpos anti-MUC1. Nuestra hipótesis consiste en que los derivados de alta afinidad serán buenos candidatos para el desarrollo de vacunas al inducir reactividad cruzada frente a las formas aberrantemente glicosiladas de MUC1 expresadas en células tumorales. En todos los casos estudiados, esta hipótesis se ha confirmado validando la afinidad por anticuerpos como un criterio racional de diseño.","This thesis focuses on the rational design and evaluation of cancer vaccines based on unnatural MUC1-derived glycopeptides that incorporate the Tn antigen at strategic positions within the peptide sequence. 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