Die Rolle von HSF1 in der Pathogenese der nichtalkoholischen Steatohepatitis

Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle des Transkriptionsfaktors Heat Shock Factor 1 (HSF1) in der Pathogenese der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD), die weltweit häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen. Die MASLD ist eng mit dem metabolischen Syndrom, Adipositas, Dyslipidämie und Insulinresistenz verbunden. Sie kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie Steatohepatitis (MASH), Fibrose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen. Trotz der klinischen Bedeutung der Erkrankung sind die molekularen Mechanismen, die sie antreiben, bislang nur unzureichend verstanden. Im Fokus der Untersuchungen steht die Analyse der Aktivierung von HSF1 unter Bedingungen der Fettakkumulation und kalorischer Restriktion sowie die Identifizierung der durch HSF1 regulierten Gene des Lipidmetabolismus. Zu diesem Zweck wurde ein in-vitro-Modell etabliert, welches die Verfettung hepatischer Zellen durch Kultivierung mit Palmitin- und Ölsäure simuliert. Die Ergebnisse zeigen, dass HSF1 durch Fettakkumulation aktiviert wird. Die erhöhte Aktivität von HSF1 korrelierte mit einer gesteigerten Expression von CPT1a, einem Schlüsselenzym der beta-Oxidation von Fettsäuren. Die Inhibition von HSF1 resultierte in einer reduzierten CPT1a-Expression sowie einer verstärkten Fettakkumulation in hepatischen Zellen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die pharmakokinetische Aktivierung von HSF1 mittels Celastrol die Fettakkumulation signifikant reduziert. Die Ergebnisse zeigen eine Beteiligung von HSF1 und CPT1a bei der Verfettung von hepatischen Zellen. Dies könnte ein Ausgangspunkt für ein weitergehendes Verständnis der Pathogenese der MASLD sowie die Identifizierung von HSF1 als ein vielversprechendes Ziel für zukünftige therapeutische Ansätze sein. Weitere Forschung ist jedoch notwendig, um die regulatorischen Signalwege von HSF1, deren Einfluss und komplexe Interaktionen mit den verschiedenen Zelltypen im Leberparenchym besser zu verstehen.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Year

2026

Author dc:creator

• Sandkühler, Friedrich

Contributors dc:contributor

• Geismann, Claudia
• Laudes, Matthias

• MASLD
• Verfettung
• Zellmodell
• HSF1
• CPT1a

Repository record source_url

https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00008857

OAI record oai:identifier

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