Design of nanoplatforms for ocular delivery of SIRT1 agonists in diabetic retinopathy [Progettazione di nanopiattaforme per la somministrazione oculare di agonisti di SIRT1 nella retinopatia diabetica]

Le malattie degenerative dell'occhio, come la retinopatia diabetica (DR), rappresentano una significativa sfida terapeutica a causa del coinvolgimento dello stress ossidativo e dell'infiammazione. La sirtuina 1 (SIRT1), una proteina istone deacetilasi, agisce come un regolatore cruciale delle risposte cellulari allo stress e svolge un ruolo fondamentale nella protezione dei tessuti oculari, come il nervo ottico e la retina. La ridotta espressione di SIRT1 rappresenta un fattore chiave nella DR, portando a una degenerazione del segmento posteriore dell'occhio sia a livello vascolare che neuronale. Studi presenti in letteratura dimostrano che composti polifenolici, come il resveratrolo (RSV), la curcumina (CUR) e la melatonina (MEL), agiscono come agonisti o attivatori della via di SIRT1, offrendo potenziali strategie terapeutiche per le malattie oculari degenerative grazie ai loro effetti antiossidanti e antinfiammatori. Tuttavia, l'applicazione terapeutica di questi composti è ostacolata dalla bassa biodisponibilità, dalla scarsa solubilità in acqua, dalla limitata permeabilità attraverso le barriere oculari e dalla rapida degradazione in condizioni fisiologiche. L'obiettivo di questa tesi è il superamento di tali limitazioni attraverso l'incapsulamento di molecole attivanti SIRT1 in nuovi sistemi nanotecnologici compatibili con la somministrazione oculare. Sono stati esplorati diversi sistemi, tra cui nanostrutture lipidiche (NLC), sistemi auto-emulsionanti (SNEDDS) e impianti idrogel contenenti liposomi, per migliorare la stabilità, l'efficienza nella somministrazione del farmaco e la compliance del paziente. Questi nanocarrier sono stati progettati per il targeting del segmento posteriore dell'occhio in modo non invasivo, con l'obiettivo generale di migliorare gli esiti terapeutici per le malattie degenerative oculari come la DR. La tesi si è dunque focalizzata sulla progettazione di diverse piattaforme seguendo due approcci principali: formulazioni destinate alla somministrazione oculare topica e impianti biodegradabili con lo scopo di veicolare gli agonisti di SIRT1 attraverso formulazioni minimamente invasive. Tutti i sistemi per la somministrazione topica sono stati progettati seguendo la metodologia Quality by Design (QbD). In particolare, è stato utilizzato il software Design of Experiment (DoE) per ottimizzare i sistemi lipidici al fine di ottenere formulazioni con parametri adeguati alla somministrazione oculare. I primi sistemi indagati sono stati i Nanostructured Lipid Carriers (NLC), un tipo di nanoparticelle lipidiche costituite da una matrice di lipidi solidi e liquidi per l'intrappolamento del farmaco. L'incapsulamento di diosmina, un agonista di SIRT1 con proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, negli NLC ha permesso di aumentarne la solubilità apparente in acqua e la stabilità. Tramite la metodologia della superficie di risposta (RSM), è stata ottimizzata la formulazione di NLC per la somministrazione oculare di diosmina. La formulazione NLC ha mostrato dimensioni ottimali (<100 nm), indice di polidispersione (PDI <0,3) e carica superficiale negativa, compatibili con la somministrazione oculare. Inoltre, pH e osmolarità erano vicini ai valori fisiologici. NLC caricati con diosmina hanno mostrato migliorati effetti antinfiammatori in cellule dell'epitelio pigmentato retinico (ARPE-19) esposte a TNF-α, evidenziando il loro potenziale per il trattamento della DR. Il successivo sistema sviluppato si basa sui Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS), una formulazione comunemente usata per la somministrazione orale di farmaci lipofili, ma investigata in questa tesi per applicazioni oculari. Questo approccio rappresenta una novità nel campo oftalmico. Gli SNEDDS sono stati ottimizzati utilizzando la RSM per ottenere dimensioni ridotte (<100 nm), rapida emulsificazione e alta trasmittanza, migliorando così la compatibilità con l'amministrazione oculare ed evitando visione offuscata o irritazione. Sono stati veicolati RSV e MEL, con risultati promettenti in termini di efficienza di incapsulamento e stabilità. Studi successivi hanno permesso di formulare CUR in SNEDDS, aumentando la dissoluzione del farmaco e la stabilità contro luce, calore e pH. Un ulteriore approccio esplorato è stato lo sviluppo di impianti biodegradabili in idrogel per la somministrazione intravitreale. Questo lavoro è stato svolto durante un periodo di ricerca all’estero presso la Queen’s University di Belfast (Regno Unito). Utilizzando tecnologie di stampa 3D e la microfluidica, è stato ottimizzato un sistema a base di acido ialuronico/chitosano per il rilascio di CUR e RSV. La stampa coassiale ha permesso il rilascio controllato e prolungato dei farmaci nello stesso sistema. L'impianto, progettato per degradarsi naturalmente, ha mostrato eccellente compatibilità con le cellule retiniche. I risultati presentati dimostrano che l'incapsulamento di agonisti polifenolici di SIRT1, come RSV, CUR e diosmina, in NLC, SNEDDS, liposomi e sistemi biodegradabili migliora significativamente la loro stabilità, biodisponibilità e somministrazione oculare. La possibilità di somministrare farmaci per via topica, in particolare attraverso NLC e SNEDDS, offre un'alternativa non invasiva alle iniezioni intravitreali, migliorando l'aderenza del paziente e riducendo i rischi di complicazioni. Gli impianti biodegradabili in idrogel rappresentano un’alternativa meno invasiva rispetto agli impianti non biodegradabili attualmente disponibili sul mercato. Questi risultati sottolineano il potenziale della nanotecnologia nella farmacoterapia oftalmica, aprendo nuove prospettive per il trattamento delle malattie oculari degenerative mediante sistemi innovativi di rilascio di farmaci mirati al segmento posteriore dell'occhio.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• ZINGALE, ELIDE

Contributors dc:contributor

• DRAGO, Filippo

• Nanomedicine
• SIRT1
• Diabetic retinopathy
• Nanomedicina
• Retinopatia diabetica

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/690729

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/690729