Sintesi e valutazione preclinica di ligandi per i recettori sigma utili per il trattamento dei tumori e per la gestione del dolore

Gli obiettivi di questa tesi di dottorato sono stati perseguiti con lo scopo di identificare nuove molecole di sintesi con efficacia terapeutica. Il lavoro è stato condotto presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco e della Salute (Università degli Studi di Catania) e presso il Dipartimento di Chimica e Bioscienze Applicate (ETH di Zurigo). L’interesse principale è stato rivolto allo sviluppo di ligandi in grado di legare i recettori sigma (σ), una classe di proteine recettoriali coinvolte in diverse patologie, comprese le malattie neurologiche, il dolore e il cancro. Le prime due serie di molecole sono state sviluppate combinando ligandi selettivi per i recettori σ, aventi specifico profilo funzionale, insieme ad entità chimiche in grado di rilasciare concentrazioni terapeutiche di acido solfidrico (H2S) o ossido nitrico (NO), due specie gassose note per la loro azione farmacologica. L’obiettivo è stato quello di ottenere un effetto sinergico quando comparato all’effetto delle rispettive singole entità. I composti sono stati sintetizzati e la loro affinità di legame valutata attraverso saggi di binding recettoriale. Un’ulteriore caratterizzazione farmacologica ha permesso di analizzare il preciso meccanismo di azione e la loro efficacia in modelli di malattia. Una terza serie di composti è stata sviluppata al fine di identificare ligandi selettivi per i recettori σ. Questo obiettivo è stato perseguito sulla base delle correlazioni struttura-affinità ed è consistito in diverse fasi: (i) progettazione dei nuovi ligandi; (ii) saggi di binding recettoriale in vitro; (iii) progettazione iterativa dei composti basata sui valori di affinità e di selettività; (iv) sintesi dei nuovi composti per ulteriori valutazioni farmacologiche. Per quanto riguarda quelle entità chimiche la cui efficacia terapeutica si fonda su un’azione a livello del sistema nervoso centrale (SNC), come per esempio nel caso di tumori o analgesia centrale, un parametro importante da considerare è la loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE). Questa barriera, posta tra il sangue e il SNC, rappresenta un sofisticato sistema di protezione nei confronti di agenti patogeni oltre che di composti tossici. In questo contesto, è stato sviluppato un utile strumento statistico a supporto dell’identificazione di quei parametri necessari per l’attraversamento della BEE, e che consente di definire un insieme di regole che potrebbero essere utilizzate nella messa a punto delle proprietà chimico-fisiche dei ligandi sintetizzati. L’ultima fase di questa tesi di dottorato è stata indirizzata alla scoperta di molecole con elevata affinità per le tirosinasi umane TYR e TYRP1, due enzimi strettamente correlati ed espressi selettivamente a livello delle lesioni cutanee neoplastiche. Le metodologie impiegate hanno previsto l’uso di librerie chimiche codificate dal DNA, oltre al miglioramento di ligandi noti riportati in letteratura.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2021

Author dc:creator

• DICHIARA, MARIA

Contributors dc:contributor

• AMATA, EMANUELE

• sigma receptor, pain, cancer, binding, bifunctional ligands, nitric oxide, hydrogen sulfide, logBB, CNS, human tyrosinases
• recettori sigma, dolore, tumori, binding, ligandi bifunzionali, ossido nitrico, acido solfidrico, logBB, SNC, tirosinasi umane

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581640

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581640