RUOLO DELL'ISOFORMA A DEL RECETTORE INSULINICO E DEL SUO PARTNER MOLECOLARE DDR1 NEL CANCRO AL SENO

L’iperespressione dell'isoforma A del recettore dell'insulina (IR-A) potrebbe svolgere un ruolo nella progressione del cancro. L'IR ha un ruolo metabolico predominante nella fisiologia, ma il ruolo potenziale dell'IR-A nella riprogrammazione metabolica del cancro è sconosciuto. Obiettivo dello studio è stato quello di caratterizzare l'impatto metabolico di IR-A e dei suoi ligandi, insulina e il fattore di crescita 2 (IGF2), nelle cellule umane di cancro mammario. A tale scopo abbiamo generato delle cellule di cancro mammario umane MCF7 iperesprimenti IGF2. Inoltre abbiamo studiato l’effetto metabolico dell'IR-A infettando stabilmente le cellule MCF7 prive di IGF1R (MCF7 IGF1R-ve) con un cDNA di IR-A umano (MCF7 IGF1R-ve/IR-A). Abbiamo quindi valutato l'espressione di molecole chiave correlate al metabolismo e misurato i tassi di acidificazione extracellulare e i tassi di consumo di ossigeno in tempo reale utilizzando la tecnologia Seahorse. Nelle cellule MCF7/IGF2 si è ottenuto un aumento della proliferazione e dell'invasione associato sia alla glicolisi aerobica sia alla biogenesi e all'attività mitocondriale. Nelle cellule MCF7 IGF1R-ve/IR-A l'insulina e l'IGF2 hanno indotto analoghi cambiamenti simili. Il trattamento combinato con l'inibitore della glicolisi, 2-desossiglucosio (2DG), e l'inibitore mitocondriale, la metformina, è stato in grado di bloccare l'invasione cellulare e la formazione di colonie con effetti additivi. Nel complesso, questi risultati indicano che l’iperespressione di IGF2 e IR-A può contribuire alla riprogrammazione metabolica del cancro mammario. DDR1, un recettore del collagene spesso disregolato nel cancro, è coinvolto in un crosstalk funzionale sia con l'IR-A che con il recettore del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF1R). Obiettivo dello studio è stato indagare il ruolo di DDR1 sul metabolismo delle cellule BC e se tale azione si svolge attraverso la modulazione di IGF1R e/o l'IR. Abbiamo osservato che il silenziamento di DDR1 è in grado di indurre una significativa diminuzione della produzione totale di ATP, influenzando in maniera particolare il tasso di produzione mitocondriale di ATP. Inoltre abbiamo evidenziato la ridotta espressione di molecole chiave implicate sia nella glicolisi che nella fosforilazione ossidativa. Questi cambiamenti metabolici non sono stati modulati dal legame di DDR1 al collagene e si sono verificati in parte in assenza di fosforilazione di IR/IGF1R. Complessivamente questi risultati indicano che DDR1, agendo in parte indipendentemente dalla stimolazione di IR/IGF1R, potrebbe funzionare come un nuovo regolatore positivo del metabolismo del cancro mammario e potrebbe quindi essere considerato come bersaglio potenziale per la terapia nel cancro della mammella.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• GIULIANO, MARIKA

Contributors dc:contributor

• MALATINO, Lorenzo

• Breast cancer, Insulin receptor, Discoidin domain receptor 1, Cellular metabolism
• Cancro della mammella

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581425

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581425