Estudio de la disfunción mitocondrial placentaria en el embarazo complicado con preeclampsia mediante un modelo celular trofoblástico

La preeclampsia (PE) es un síndrome hipertensivo del embarazo caracterizado por disfunción endotelial sistémica, con una incidencia regional aproximada del 2–3 % y una elevada morbilidad materno-fetal. Su fisiopatología se asocia a una placentación defectuosa que da lugar a hipoxia, estrés oxidativo y alteraciones metabólicas, procesos en los que la mitocondria del trofoblasto placentario desempeña un papel central. En este contexto, la presente tesis doctoral aborda la disfunción mitocondrial placentaria en la PE mediante una aproximación integradora que combina análisis moleculares, bioquímicos y funcionales. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue caracterizar la disfunción mitocondrial placentaria en la PE, evaluando de forma específica las diferencias entre los dos principales tipos celulares del trofoblasto: el citotrofoblasto (CTB) y el sincitiotrofoblasto (STB). Para ello, como muestras se utilizaron explantes de placenta de embarazos a término mediante cesárea, tanto control como con PE, muestras de sangre de las embarazadas, fracciones mitocondriales enriquecidas de CTB y STB, así como un modelo celular primario de CTB. La caracterización mitocondrial incluyó la determinación de la masa mitocondrial funcional mediante la actividad citrato sintasa y el número de copias de ADN mitocondrial, el estudio de los procesos de autofagia y mitofagia, la cuantificación del contenido total y mitocondrial de coenzima Q10 (CoQ10), la apoptosis, el potencial redox citosólico y la evaluación de la función respiratoria y de degradación de los ácidos grasos en la mitocondria. Se observó en PE una alteración específica de la homeostasis mitocondrial en CTB, caracterizada por una disminución de la masa mitocondrial funcional, que no se detectó en STB. Esta pérdida se acompañó de un aumento en estructuras relacionadas con la autofagia, indicando una activación de este mecanismo defensivo celular y sugiriendo la eliminación dirigida de mitocondrias disfuncionales como respuesta adaptativa al daño mitocondrial y al aumento del estrés oxidativo mediante mitofagia. Paralelamente, se detectó un aumento de la expresión del gen COQ2 implicado en la biosíntesis de CoQ10 y un enriquecimiento relativo de CoQ10 normalizado por CS específicamente en mitocondrias de CTB de PE. Este aumento de CoQ10 podría ser compatible con un segundo mecanismo compensatorio celular destinado a preservar la función mitocondrial y la capacidad antioxidante en las células del CTB afectadas. El análisis funcional en cultivos primarios de CTB confirmó la existencia de una disfunción mitocondrial y metabólica en la PE. Las células derivadas de placentas con PE mostraron una reducción significativa del potencial de membrana mitocondrial, una menor producción de lactato extracelular y un aumento de la apoptosis. El estudio de la respiración celular mediante tecnología Seahorse reveló una disminución de la capacidad respiratoria máxima, indicando un compromiso de la fosforilación oxidativa. Asimismo, se evidenció una reducción de la oxidación de ácidos grasos, reflejando una alteración global del metabolismo energético mitocondrial específicamente en el CTB y no en el STB asociado a la PE. Adicionalmente, se identificó una desregulación del sistema endocannabinoide en la placenta con PE, caracterizada por un aumento en la expresión de genes asociados a la señalización endocannabinoide en CTB. Esta alteración podría contribuir a la disfunción placentaria mediante la modulación de procesos inflamatorios, metabólicos y de supervivencia celular, integrándose en el contexto de estrés oxidativo y daño mitocondrial característico de la enfermedad. En conjunto, los resultados de esta tesis demuestran que la PE se asocia a una disfunción mitocondrial placentaria compleja y específicamente que incide sobre el CTB, caracterizada por pérdida de masa mitocondrial funcional, alteraciones metabólicas y activación de mecanismos compensatorios como el aumento del contenido mitocondrial de CoQ10 o la activación de la mitofagia. Estos hallazgos subrayan la capacidad adaptativa limitada de la placenta frente a la hipoxia y el estrés oxidativo y abren nuevas vías de investigación orientadas a la modulación de la función mitocondrial, el estado redox y sistemas reguladores emergentes, como el sistema endocannabinoide, con potencial impacto terapéutico en la salud materno-fetal.

Author dc:creator

• Abalos Martínez, Jessica

Advisors dc:contributor.advisor

• Bugatto González, Fernando
• Vázquez Fonseca, Luis

Statement dc:rights

• Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

eng

Handle dc:identifier.uri

http://hdl.handle.net/10498/39705

OAI identifier oai:identifier

oai:rodin.uca.es:10498/39705