Charakterisierung der Helicobacter pylori-assoziierten Magenadenokarzinogenese am Tiermodell des Mongolischen Gerbils: Rolle der cag-Pathogenitätsinsel bei der Induktion präkanzeröser Prozesse.

Helicobacter pylori ist ein spiralförmiges, gramnegatives, mikroaerophiles und motiles Bakterium. Der humanpathogene Keim adhäriert an die Magenepithelzellen, wodurch eine Signaltransduktionskaskade gestartet wird, die in der Induktion von Zytokinen, der Infiltration von immunreaktiven Zellen und letztendlich in einer chronischen Gastritis resultiert. Eine über Jahre anhaltende chronische Entzündung stellt per se ein erhöhtes karzinogenes Risiko dar. H. pylori als Karzinogen der Klasse I wird somit eine bedeutende Rolle bei der Umwandlung der Magenmukosa, entlang der präkanzerösen Stufen Atrophie, Metaplasie, Dysplasie bis hin zum Magenadenokarzinom zugeschrieben. Aufgrund der Fähigkeit virulenter H. pylori-Stämme (Typ I) das Effektorprotein CagA in die Wirtszelle zu translozieren, wird vermutlich eine Signaltransduktionskaskade gestartet, die auf die Physiologie und Architektur der Magenmukosa direkt regulatorisch wirkt. Ein Ziel dieser Arbeit war es, den Regulationsmechanismus der H. pylori-induzierten Karzinogenese im Magen am Modell des Mongolischen Gerbils zu analysieren. Mit Hilfe einer Zeitverlaufsstudie konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass eine frühzeitig hochgradige Entzündung der Antrum- und Korpusmukosa zu späten physiologischen Veränderungen führt (Hypochlorhydrie und Hypergastrinämie). Diese H. pylori Typ I-Stamm-induzierte Entzündung und die damit verbundenen physiologischen Veränderungen sind kausal für die Entwicklung präkanzeröser Transformationen der Magenmukosa verantwortlich. Anhand der Ergebnisse diverser Studien wurde vermutet, dass dem gastrointestinalen Hormon Gastrin eine bedeutende Schlüsselrolle bei der Entstehung maligner Veränderungen der gastrointestinalen Mukosa zukommt. Aufgrund der im Tiermodell gemessenen Hypergastrinämie und der damit verbundenen Entwicklung präkanzeröser Veränderungen wurde im zweiten Teil dieser Arbeit die Regulation des humanen Gastrinpromotors durch H. pylori Typ I-Stämme untersucht. Hierfür wurden in diesem Teilprojekt die stabil mit einem humanen Gastrinpromotor-Luziferase-Reporterkonstrukt transfizierten Magen-karzinomzellen AGS verwendet. Es konnte erstmalig beta5-Integrin als wichtiger Wirtsrezeptor für die H. pylori-induzierte Gastrinpromotoraktivierung identifiziert werden. Weitere Untersuchungen bestätigten einen neuartigen beta5-Integrin-ILK-Signalkomplex, der für die H. pylori-induzierte Gastrinexpression verantwortlich ist. Zusätzlich konnte eine Beteiligung des EGF-Rezeptors sowie des Liganden TGF-alpha bei der Aktivierung der Gastrinexpression nachgewiesen werden. Das von H. pylori induzierte, aus der Epithelzelle der Magenmukosa sekretierte Chemokin IL-8 bewirkt im Tiermodell eine frühe Infiltration von immunreaktiven Zellen, sowie die daraus resultierende hochgradige Entzündung. Aus diesem Grund wurde die Regulation der H. pylori-induzierten IL-8-Sekretion mit Hilfe von AGS-Zellen in vitro untersucht. Das Ergebnis zeigt, dass eine spezifische C-terminale "coiled-coil"-Region des H. pylori CagL-Proteins eine essentielle Rolle bei der Adhärenz des Bakteriums an die Epithelzelle besitzt. Bedeutend war, dass isogene H. pylori-Mutanten, bei denen die "coiled-coil"-Region des CagL-Proteins deletiert wurde, keine IL-8-Ausschüttung mehr zeigten.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Bayreuth

Year

2010

Author dc:creator

• Wiedemann, Tobias

Contributors dc:contributor

• Kleiner, Diethelm

Repository record source_url

https://epub.uni-bayreuth.de/id/eprint/1669/

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