The role of BNIP3/NIX ortholog in neuronal physiology in C. elegans models of Alzheimer’s disease

Η νόσος Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) χαρακτηρίζεται από προοδευτική διαταραχή των μηχανισμών ποιοτικού ελέγχου των μιτοχονδρίων, η οποία οδηγεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, συναπτική ανεπάρκεια και, τελικά, νευροεκφύλιση. Η μιτοφαγία, δηλαδή η εκλεκτική αυτοφαγική απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, αποτελεί θεμελιώδη μηχανισμό ποιοτικού ελέγχου των μιτοχονδρίων που διατηρεί τη νευρωνική ομοιόσταση και βιωσιμότητα. Μεταξύ των υποδοχέων της μιτοφαγίας, οι πρωτεΐνες BNIP3 και BNIP3L/NIX έχουν αναδειχθεί ως βασικοί ρυθμιστές της υποδοχοεξαρτώμενης μιτοφαγίας στα θηλαστικά. Ωστόσο, οι φυσιολογικές τους λειτουργίες στο νευρικό σύστημα, καθώς και η συμβολή τους στην παθογένεση των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, δεν έχουν ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκε ο νηματώδης Caenorhabditis elegans ως in vivo μοντέλο οργανισμού, με στόχο τη διερεύνηση του ρόλου του DCT-1, του λειτουργικού ορθόλογου των πρωτεϊνών BNIP3 και BNIP3L/NIX των θηλαστικών, στη φυσιολογία των νευρώνων και στην παθολογία που σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer. Με τη συνδυαστική εφαρμογή ποσοτικής μικροσκοπίας φθορισμού και αναλύσεων συμπεριφοράς, μελετήθηκε ο ρόλος του DCT-1 στη νευρωνική μιτοφαγία, στην αφθονία και τη μορφολογία των μιτοχονδρίων, καθώς και στη λειτουργία των νευρώνων τόσο υπό φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε διαγονιδιακά μοντέλα C. elegans που εκφράζουν παννευρωνικά την ανθρώπινη πρωτεΐνη Tau ή το β-αμυλοειδές (Aβ). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η έλλειψη του DCT-1 διαταράσσει τη νευρωνική μιτοφαγία, απορρυθμίζει τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση και επιδεινώνει τις μιτοχονδριακές διαταραχές και στα δύο μοντέλα της νόσου Alzheimer. Επιπλέον, η απουσία του DCT-1 ενισχύει την πρωτεοτοξικότητα που σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer και επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία των νευρώνων, αναδεικνύοντας τον κρίσιμο νευροπροστατευτικό ρόλο της υποδοχοεξαρτώμενης μιτοφαγίας. Συνολικά, τα ευρήματά μας τεκμηριώνουν ότι η εξαρτώμενη από το DCT-1/BNIP3/NIX μιτοφαγία αποτελεί καθοριστικό μηχανισμό για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής ακεραιότητας των νευρώνων και τον περιορισμό της παθολογίας που σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer. Επιπλέον, τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν την άποψη ότι η ενίσχυση της υποδοχοεξαρτώμενης μιτοφαγίας μπορεί να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για τη διατήρηση της νευρωνικής λειτουργίας και την επιβράδυνση της έναρξης και της εξέλιξης της νόσου Alzheimer και άλλων συναφών νευροεκφυλιστικών νοσημάτων.

Authors dc:creator

• ΚΑΛΟΓΕΡΑΚΗ ΝΕΦΕΛΗ ΕΛΕΝΗ
• KALOGERAKI NEFELI ELENI

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5426233

OAI record oai:identifier

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5426233