Ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντ΄έλων για την κλοπιδογρέλη και τον ανενεργό καρβοξυλικό μεταβολίτη της μετά από χορήγηση πρωτότυπου (PLAVIX) και γενόσημου σκευάσματος

Η κλοπιδογρέλη είναι αντιαιμοπεταλιακό προφάρμακο που υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 85–90%) να υδρολύεται προς τον κύριο κυκλοφορούντα αδρανή μεταβολίτη της, το καρβοξυλικό παράγωγο SR26334. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων για τη μητρική κλοπιδογρέλη και τον μεταβολίτη SR26334 και η συγκριτική αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος έναντι του πρωτότυπου (Plavix®). Αναλύθηκαν δεδομένα συγκεντρώσεων–χρόνου από μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού 2×2 σε 62 υγιείς εθελοντές, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 75 mg. Αναπτύχθηκαν τέσσερα μοντέλα (μητρική ένωση και μεταβολίτης, για καθένα από τα δύο σκευάσματα) με μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων στο λογισμικό Monolix 2024R1 (αλγόριθμος SAEM). Επιλέχθηκε δομικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διπλή απορρόφηση πρώτης τάξης και δύο χρόνους υστέρησης (Tlag1, Tlag2). Η αξιολόγηση των μοντέλων βασίστηκε σε γραφικά διαγνωστικά, στα κανονικοποιημένα σφάλματα κατανομής προβλέψεων (NPDE), στον οπτικό προγνωστικό έλεγχο (VPC) και σε κριτήρια πληροφορίας, ενώ η επίδραση των συμμεταβλητών (ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος) διερευνήθηκε με τον έλεγχο συσχέτισης κατά Pearson. Στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, οι φαινόμενες φαρμακοκινητικοί παράμετροι (Cl/F, V/F) έλαβαν πολύ μεγάλες τιμές με υψηλή διατομική μεταβλητότητα και ισχυρές συσχετίσεις, ευρήματα αναμενόμενα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της μη ανεξάρτητης εκτίμησης της βιοδιαθεσιμότητας. Τα μοντέλα του μεταβολίτη ήταν σαφώς πιο σταθερά και αξιόπιστα, με φυσιολογικά εύλογες τιμές και χαμηλή συρρίκνωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανέδειξε υψηλή ομοιότητα μεταξύ γενόσημου και πρωτότυπου σκευάσματος, ιδίως σε επίπεδο μεταβολίτη, όπου η φαινόμενη κάθαρση διέφερε λιγότερο από 4%. Η διερεύνηση των συμμεταβλητών δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές σχέσεις στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, αποκάλυψε όμως ισχυρή και αλλομετρικά συνεπή επίδραση του σωματικού μεγέθους (ύψος, βάρος) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεταβολίτη (Cl, Q, V2). Τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ συγκρίσιμου φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος με το πρωτότυπο, χωρίς ωστόσο να υποκαθιστούν τυπική μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία απαιτεί τη σύγκριση των παραμέτρων έκθεσης Cmax και AUC. Η σημαντική επίδραση του σωματικού μεγέθους στη διάθεση του μεταβολίτη αποτελεί τεκμηριωμένη βάση για τη μελλοντική ανάπτυξη μοντέλου συμμεταβλητών.

Authors dc:creator

• ΚΟΤΣΟΜΥΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ
• KOTSOMYTIS KONSTANTINOS

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

Ελληνικά, Greek

Identifier

uoadl:5424801

OAI record oai:identifier

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5424801