{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5424801"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5424801","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντ΄έλων για την κλοπιδογρέλη και τον ανενεργό καρβοξυλικό μεταβολίτη της μετά από χορήγηση πρωτότυπου (PLAVIX) και γενόσημου σκευάσματος","abstract":"Η κλοπιδογρέλη είναι αντιαιμοπεταλιακό προφάρμακο που υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 85–90%) να υδρολύεται προς τον κύριο κυκλοφορούντα αδρανή μεταβολίτη της, το καρβοξυλικό παράγωγο SR26334. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων για τη μητρική κλοπιδογρέλη και τον μεταβολίτη SR26334 και η συγκριτική αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος έναντι του πρωτότυπου (Plavix®). Αναλύθηκαν δεδομένα συγκεντρώσεων–χρόνου από μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού 2×2 σε 62 υγιείς εθελοντές, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 75 mg. Αναπτύχθηκαν τέσσερα μοντέλα (μητρική ένωση και μεταβολίτης, για καθένα από τα δύο σκευάσματα) με μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων στο λογισμικό Monolix 2024R1 (αλγόριθμος SAEM). Επιλέχθηκε δομικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διπλή απορρόφηση πρώτης τάξης και δύο χρόνους υστέρησης (Tlag1, Tlag2). Η αξιολόγηση των μοντέλων βασίστηκε σε γραφικά διαγνωστικά, στα κανονικοποιημένα σφάλματα κατανομής προβλέψεων (NPDE), στον οπτικό προγνωστικό έλεγχο (VPC) και σε κριτήρια πληροφορίας, ενώ η επίδραση των συμμεταβλητών (ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος) διερευνήθηκε με τον έλεγχο συσχέτισης κατά Pearson. Στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, οι φαινόμενες φαρμακοκινητικοί παράμετροι (Cl/F, V/F) έλαβαν πολύ μεγάλες τιμές με υψηλή διατομική μεταβλητότητα και ισχυρές συσχετίσεις, ευρήματα αναμενόμενα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της μη ανεξάρτητης εκτίμησης της βιοδιαθεσιμότητας. Τα μοντέλα του μεταβολίτη ήταν σαφώς πιο σταθερά και αξιόπιστα, με φυσιολογικά εύλογες τιμές και χαμηλή συρρίκνωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανέδειξε υψηλή ομοιότητα μεταξύ γενόσημου και πρωτότυπου σκευάσματος, ιδίως σε επίπεδο μεταβολίτη, όπου η φαινόμενη κάθαρση διέφερε λιγότερο από 4%. Η διερεύνηση των συμμεταβλητών δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές σχέσεις στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, αποκάλυψε όμως ισχυρή και αλλομετρικά συνεπή επίδραση του σωματικού μεγέθους (ύψος, βάρος) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεταβολίτη (Cl, Q, V2). Τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ συγκρίσιμου φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος με το πρωτότυπο, χωρίς ωστόσο να υποκαθιστούν τυπική μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία απαιτεί τη σύγκριση των παραμέτρων έκθεσης Cmax και AUC. Η σημαντική επίδραση του σωματικού μεγέθους στη διάθεση του μεταβολίτη αποτελεί τεκμηριωμένη βάση για τη μελλοντική ανάπτυξη μοντέλου συμμεταβλητών.","abstract_html":"Η κλοπιδογρέλη είναι αντιαιμοπεταλιακό προφάρμακο που υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 85–90%) να υδρολύεται προς τον κύριο κυκλοφορούντα αδρανή μεταβολίτη της, το καρβοξυλικό παράγωγο SR26334. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων για τη μητρική κλοπιδογρέλη και τον μεταβολίτη SR26334 και η συγκριτική αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος έναντι του πρωτότυπου (Plavix®). Αναλύθηκαν δεδομένα συγκεντρώσεων–χρόνου από μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού 2×2 σε 62 υγιείς εθελοντές, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 75 mg. Αναπτύχθηκαν τέσσερα μοντέλα (μητρική ένωση και μεταβολίτης, για καθένα από τα δύο σκευάσματα) με μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων στο λογισμικό Monolix 2024R1 (αλγόριθμος SAEM). Επιλέχθηκε δομικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διπλή απορρόφηση πρώτης τάξης και δύο χρόνους υστέρησης (Tlag1, Tlag2). Η αξιολόγηση των μοντέλων βασίστηκε σε γραφικά διαγνωστικά, στα κανονικοποιημένα σφάλματα κατανομής προβλέψεων (NPDE), στον οπτικό προγνωστικό έλεγχο (VPC) και σε κριτήρια πληροφορίας, ενώ η επίδραση των συμμεταβλητών (ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος) διερευνήθηκε με τον έλεγχο συσχέτισης κατά Pearson. Στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, οι φαινόμενες φαρμακοκινητικοί παράμετροι (Cl/F, V/F) έλαβαν πολύ μεγάλες τιμές με υψηλή διατομική μεταβλητότητα και ισχυρές συσχετίσεις, ευρήματα αναμενόμενα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της μη ανεξάρτητης εκτίμησης της βιοδιαθεσιμότητας. Τα μοντέλα του μεταβολίτη ήταν σαφώς πιο σταθερά και αξιόπιστα, με φυσιολογικά εύλογες τιμές και χαμηλή συρρίκνωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανέδειξε υψηλή ομοιότητα μεταξύ γενόσημου και πρωτότυπου σκευάσματος, ιδίως σε επίπεδο μεταβολίτη, όπου η φαινόμενη κάθαρση διέφερε λιγότερο από 4%. Η διερεύνηση των συμμεταβλητών δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές σχέσεις στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, αποκάλυψε όμως ισχυρή και αλλομετρικά συνεπή επίδραση του σωματικού μεγέθους (ύψος, βάρος) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεταβολίτη (Cl, Q, V2). Τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ συγκρίσιμου φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος με το πρωτότυπο, χωρίς ωστόσο να υποκαθιστούν τυπική μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία απαιτεί τη σύγκριση των παραμέτρων έκθεσης Cmax και AUC. Η σημαντική επίδραση του σωματικού μεγέθους στη διάθεση του μεταβολίτη αποτελεί τεκμηριωμένη βάση για τη μελλοντική ανάπτυξη μοντέλου συμμεταβλητών.","abstract_has_math":false,"creators":["ΚΟΤΣΟΜΥΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ","KOTSOMYTIS KONSTANTINOS"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-08-21T16:41:56Z","subjects":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"languages":["Ελληνικά","Greek"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5424801"],"render_values":[{"text":"uoadl:5424801","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424801","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"source_record":{"url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5424801","prefix":"oai_dc"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["ΚΟΤΣΟΜΥΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ","KOTSOMYTIS KONSTANTINOS"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Θετικές Επιστήμες","Science"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["Ελληνικά","Greek"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5424801","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424801"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Η κλοπιδογρέλη είναι αντιαιμοπεταλιακό προφάρμακο που υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 85–90%) να υδρολύεται προς τον κύριο κυκλοφορούντα αδρανή μεταβολίτη της, το καρβοξυλικό παράγωγο SR26334. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων για τη μητρική κλοπιδογρέλη και τον μεταβολίτη SR26334 και η συγκριτική αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος έναντι του πρωτότυπου (Plavix®). Αναλύθηκαν δεδομένα συγκεντρώσεων–χρόνου από μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού 2×2 σε 62 υγιείς εθελοντές, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 75 mg. Αναπτύχθηκαν τέσσερα μοντέλα (μητρική ένωση και μεταβολίτης, για καθένα από τα δύο σκευάσματα) με μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων στο λογισμικό Monolix 2024R1 (αλγόριθμος SAEM). Επιλέχθηκε δομικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διπλή απορρόφηση πρώτης τάξης και δύο χρόνους υστέρησης (Tlag1, Tlag2). Η αξιολόγηση των μοντέλων βασίστηκε σε γραφικά διαγνωστικά, στα κανονικοποιημένα σφάλματα κατανομής προβλέψεων (NPDE), στον οπτικό προγνωστικό έλεγχο (VPC) και σε κριτήρια πληροφορίας, ενώ η επίδραση των συμμεταβλητών (ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος) διερευνήθηκε με τον έλεγχο συσχέτισης κατά Pearson. Στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, οι φαινόμενες φαρμακοκινητικοί παράμετροι (Cl/F, V/F) έλαβαν πολύ μεγάλες τιμές με υψηλή διατομική μεταβλητότητα και ισχυρές συσχετίσεις, ευρήματα αναμενόμενα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της μη ανεξάρτητης εκτίμησης της βιοδιαθεσιμότητας. Τα μοντέλα του μεταβολίτη ήταν σαφώς πιο σταθερά και αξιόπιστα, με φυσιολογικά εύλογες τιμές και χαμηλή συρρίκνωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανέδειξε υψηλή ομοιότητα μεταξύ γενόσημου και πρωτότυπου σκευάσματος, ιδίως σε επίπεδο μεταβολίτη, όπου η φαινόμενη κάθαρση διέφερε λιγότερο από 4%. Η διερεύνηση των συμμεταβλητών δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές σχέσεις στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, αποκάλυψε όμως ισχυρή και αλλομετρικά συνεπή επίδραση του σωματικού μεγέθους (ύψος, βάρος) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεταβολίτη (Cl, Q, V2). Τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ συγκρίσιμου φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος με το πρωτότυπο, χωρίς ωστόσο να υποκαθιστούν τυπική μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία απαιτεί τη σύγκριση των παραμέτρων έκθεσης Cmax και AUC. Η σημαντική επίδραση του σωματικού μεγέθους στη διάθεση του μεταβολίτη αποτελεί τεκμηριωμένη βάση για τη μελλοντική ανάπτυξη μοντέλου συμμεταβλητών.","Clopidogrel is an antiplatelet prodrug that undergoes extensive first-pass metabolism, with the majority of the dose (approximately 85–90%) being hydrolysed to its main circulating inactive metabolite, the carboxylic acid derivative SR26334. The aim of this work was to develop seperate population pharmacokinetic models for parent clopidogrel and its metabolite SR26334, and to comparatively assess the pharmacokinetic profile of the generic product against the reference product (Plavix®). Concentration–time data from a 2×2 crossover study in 62 healthy volunteers, following a single 75 mg oral dose, were analysed. Four models (parent compound and metabolite, for each of the two products) were developed using nonlinear mixed-effects analysis in Monolix 2024R1 (SAEM algorithm). A two-compartment structural model with double first-order absorption and two lag times (Tlag1, Tlag2) was selected. Model evaluation relied on graphical diagnostics, normalised prediction distribution errors (NPDE), the visual predictive check (VPC) and information criteria, while the influence of covariates (age, height, body weight) was investigated using Pearson’s correlation test. In the parent-compound models, the apparent pharmacokinetic parameters (Cl/F, V/F) took very large values with high interindividual variability and strong correlations, findings expected given the extensive first-pass metabolism and the fact that bioavailability was not separately estimated. The metabolite models were considerably more stable and reliable, with physiologically plausible values and low shrinkage of the disposition parameters. The comparative assessment revealed a high degree of similarity between the generic and the reference project, particularly at the metabolite level, where apparent clearance differed by less than 4%. The covariate analysis showed no statistically significant relationships in the parent-compound models, but revealed a strong and allometrically consistent effect of body size (height, weight) on the pharmacokinetic parameters of the metabolite (Cl, Q, V2). Results support a comparable pharmacokinetic profile of the generic product relative to the reference product, however, they do not substitute for a formal bioequivalence study, which requires comparison of the exposure metrics Cmax and AUC. The significant effect of body size on metabolite disposition provides a well-documented basis for the future development of a covariate model."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντ΄έλων για την κλοπιδογρέλη και τον ανενεργό καρβοξυλικό μεταβολίτη της μετά από χορήγηση πρωτότυπου (PLAVIX) και γενόσημου σκευάσματος"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["ΚΟΤΣΟΜΥΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ","KOTSOMYTIS KONSTANTINOS"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Η κλοπιδογρέλη είναι αντιαιμοπεταλιακό προφάρμακο που υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 85–90%) να υδρολύεται προς τον κύριο κυκλοφορούντα αδρανή μεταβολίτη της, το καρβοξυλικό παράγωγο SR26334. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων για τη μητρική κλοπιδογρέλη και τον μεταβολίτη SR26334 και η συγκριτική αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος έναντι του πρωτότυπου (Plavix®). Αναλύθηκαν δεδομένα συγκεντρώσεων–χρόνου από μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού 2×2 σε 62 υγιείς εθελοντές, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 75 mg. Αναπτύχθηκαν τέσσερα μοντέλα (μητρική ένωση και μεταβολίτης, για καθένα από τα δύο σκευάσματα) με μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων στο λογισμικό Monolix 2024R1 (αλγόριθμος SAEM). Επιλέχθηκε δομικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διπλή απορρόφηση πρώτης τάξης και δύο χρόνους υστέρησης (Tlag1, Tlag2). Η αξιολόγηση των μοντέλων βασίστηκε σε γραφικά διαγνωστικά, στα κανονικοποιημένα σφάλματα κατανομής προβλέψεων (NPDE), στον οπτικό προγνωστικό έλεγχο (VPC) και σε κριτήρια πληροφορίας, ενώ η επίδραση των συμμεταβλητών (ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος) διερευνήθηκε με τον έλεγχο συσχέτισης κατά Pearson. Στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, οι φαινόμενες φαρμακοκινητικοί παράμετροι (Cl/F, V/F) έλαβαν πολύ μεγάλες τιμές με υψηλή διατομική μεταβλητότητα και ισχυρές συσχετίσεις, ευρήματα αναμενόμενα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της μη ανεξάρτητης εκτίμησης της βιοδιαθεσιμότητας. Τα μοντέλα του μεταβολίτη ήταν σαφώς πιο σταθερά και αξιόπιστα, με φυσιολογικά εύλογες τιμές και χαμηλή συρρίκνωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανέδειξε υψηλή ομοιότητα μεταξύ γενόσημου και πρωτότυπου σκευάσματος, ιδίως σε επίπεδο μεταβολίτη, όπου η φαινόμενη κάθαρση διέφερε λιγότερο από 4%. Η διερεύνηση των συμμεταβλητών δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές σχέσεις στα μοντέλα της μητρικής ένωσης, αποκάλυψε όμως ισχυρή και αλλομετρικά συνεπή επίδραση του σωματικού μεγέθους (ύψος, βάρος) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεταβολίτη (Cl, Q, V2). Τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ συγκρίσιμου φαρμακοκινητικού προφίλ του γενόσημου σκευάσματος με το πρωτότυπο, χωρίς ωστόσο να υποκαθιστούν τυπική μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία απαιτεί τη σύγκριση των παραμέτρων έκθεσης Cmax και AUC. Η σημαντική επίδραση του σωματικού μεγέθους στη διάθεση του μεταβολίτη αποτελεί τεκμηριωμένη βάση για τη μελλοντική ανάπτυξη μοντέλου συμμεταβλητών.","Clopidogrel is an antiplatelet prodrug that undergoes extensive first-pass metabolism, with the majority of the dose (approximately 85–90%) being hydrolysed to its main circulating inactive metabolite, the carboxylic acid derivative SR26334. The aim of this work was to develop seperate population pharmacokinetic models for parent clopidogrel and its metabolite SR26334, and to comparatively assess the pharmacokinetic profile of the generic product against the reference product (Plavix®). Concentration–time data from a 2×2 crossover study in 62 healthy volunteers, following a single 75 mg oral dose, were analysed. Four models (parent compound and metabolite, for each of the two products) were developed using nonlinear mixed-effects analysis in Monolix 2024R1 (SAEM algorithm). A two-compartment structural model with double first-order absorption and two lag times (Tlag1, Tlag2) was selected. Model evaluation relied on graphical diagnostics, normalised prediction distribution errors (NPDE), the visual predictive check (VPC) and information criteria, while the influence of covariates (age, height, body weight) was investigated using Pearson’s correlation test. In the parent-compound models, the apparent pharmacokinetic parameters (Cl/F, V/F) took very large values with high interindividual variability and strong correlations, findings expected given the extensive first-pass metabolism and the fact that bioavailability was not separately estimated. The metabolite models were considerably more stable and reliable, with physiologically plausible values and low shrinkage of the disposition parameters. The comparative assessment revealed a high degree of similarity between the generic and the reference project, particularly at the metabolite level, where apparent clearance differed by less than 4%. The covariate analysis showed no statistically significant relationships in the parent-compound models, but revealed a strong and allometrically consistent effect of body size (height, weight) on the pharmacokinetic parameters of the metabolite (Cl, Q, V2). Results support a comparable pharmacokinetic profile of the generic product relative to the reference product, however, they do not substitute for a formal bioequivalence study, which requires comparison of the exposure metrics Cmax and AUC. The significant effect of body size on metabolite disposition provides a well-documented basis for the future development of a covariate model."],"dc:identifier":["uoadl:5424801","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424801"],"dc:language":["Ελληνικά","Greek"],"dc:subject":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"dc:title":["Ανάπτυξη ανεξάρτητων πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντ΄έλων για την κλοπιδογρέλη και τον ανενεργό καρβοξυλικό μεταβολίτη της μετά από χορήγηση πρωτότυπου (PLAVIX) και γενόσημου σκευάσματος"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-08-21T16:41:56Z"}