Διερεύνηση του ρόλου του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των ρυθμιστικών Τ κυττάρων σε συμπαγείς όγκους

Οι αναστολείς σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors) έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, ενώ η χορήγησή της συνοδεύεται συχνά από ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα (immune-related adverse events). Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία αυτή, καταστέλλοντας την αντικαρκινική ανοσία, ενώ παράλληλα διατηρούν την περιφερική ανοσολογική ανοχή. Παρότι τα ενδοογκικά Treg (tumor-infiltrating Treg, tiTreg) αποτελούν έναν ελκυστικό θεραπευτικό στόχο, η εκλεκτική αναστολή της λειτουργίας τους χωρίς να επηρεάζεται η συστηματική ανοχή εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση. Προς αυτή την κατεύθυνση, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός είναι σημαντικός για τη λειτουργία των Treg και ότι η ομάδα μας έχει δείξει πως η απορρύθμιση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες καθιστά τα Treg δυσλειτουργικά στην αυτοανοσία, διερευνήσαμε τις επιδράσεις του περιορισμού του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Treg ως μια εκλεκτική θεραπευτική προσέγγιση για τον καρκίνο. Συγκεκριμένα, αναδεικνύουμε τα μιτοχονδριακά ROS (mtROS) ως κρίσιμο ρυθμιστή της μεταβολικής επάρκειας των tiTreg. Η ανάλυση όγκων ποντικού και ανθρώπου αποκάλυψε εμπλουτισμό γονιδιακών προγραμμάτων που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες στα tiTreg, καθώς και αυξημένα επίπεδα mtROS στα tiTreg ποντικού. Η στόχευση των mtROS μέσω ειδικής για τα Treg υπερέκφρασης του μιτοχονδριακού αντιοξειδωτικού ενζύμου καταλάση (mCAT) περιόρισε την κατασταλτική λειτουργία των tiTreg, μείωσε την ανάπτυξη των όγκων και ενίσχυσε την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση, χωρίς να επηρεάζει τα Treg στην περιφέρεια. Μεταγραφωμικές, μεταβολομικές και λειτουργικές αναλύσεις κατέδειξαν ότι η μείωση των mtROS προκαλεί συσσώρευση λιπιδίων, μειώνει την οξείδωση λιπαρών οξέων (fatty acid oxidation, FAO) και διαταράσσει τη μεταβολική επάρκεια των tiTreg. Μηχανιστικά, οι επιδράσεις αυτές ήταν εντονότερες στα CCR8⁺ tiTreg, έναν ιδιαίτερα ανοσοκατασταλτικό και ειδικό για τον όγκο υποπληθυσμό Treg, ο οποίος χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα mtROS. Τα CCR8⁺ mCAT Treg εμφάνισαν δυσλειτουργικό μεταβολισμό λιπιδίων, μειωμένη εξάρτηση από την FAO και ελαττωμένη κατασταλτική ικανότητα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αντικαρκινικές επιδράσεις της στόχευσης των mtROS διαμεσολαβούνται σε μεγάλο βαθμό μέσω της αναστολής αυτού του υποπληθυσμού. Επιπλέον, η φαρμακολογική εξουδετέρωση των mtROS με τη χρήση του αντιοξειδωτικού που στοχεύει στα μιτοχόνδρια MitoTEMPO, αναπαρήγαγε τα αποτελέσματα της γενετικής υπερέκφρασης mCAT, ενώ τα ανθρώπινα Treg παρουσίασαν παρόμοιες μεταβολικές αποκρίσεις, παρέχοντας μια σημαντική ένδειξη της μεταφραστικής δυναμικής των ευρημάτων μας. Συνολικά, τα ευρήματά μας αναδεικνύουν τον εξαρτώμενο από τα mtROS μεταβολισμό των λιπιδίων, ως μία εκλεκτική ευαλωτότητα των tiTreg και υπογραμμίζουν τη στόχευση του μιτοχονδριακού μεταβολισμού ως μια ελπιδοφόρα θεραπευτική στρατηγική για την ενίσχυση της αντικαρκινικής ανοσίας, διατηρώντας παράλληλα την περιφερική ανοχή.

Authors dc:creator

• Λαουτάρης Δημήτριος
• Laoutaris Dimitrios

• Επιστήμες Υγείας
• Health Sciences

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5424616

OAI record oai:identifier

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5424616