Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib

Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib, που αποτελεί 3ης γενιάς αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) και ανήκει στα ευρύτερα κλινικώς χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το Osimertinib αναστέλλει αποτελεσματικά την κυτταρική σηματοδότηση, που πυροδοτείται από τον EGFR, του οποίου η υπερλειτουργία ή/και υπερέκφραση αποτελεί βασικό μοριακό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι προϋπάρχοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες και καθίστανται σταδιακά αναποτελεσματικοί, λόγω επαγόμενων μεταλλάξεων. Το Osimertinib αναστέλλει εκλεκτικά τον συχνότερα εμφανιζόμενο μεταλλαγμένο EGFRT790M και έτσι αποτρέπονται οι εκτός στόχου παρενέργειες. Για τον σχεδιασμό των παραγώγων που συντέθηκαν στην εργασία ελήφθη υπόψη η κρυσταλλογραφική δομή του φαρμάκου εντός του ενεργού κέντρου του ενζύμου, η οποία έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Αποφασίσαμε να αντικαταστήσουμε τον ινδολικό πυρήνα του φαρμάκου με το ισοστερές σύστημα της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης, θέλοντας έτσι να διερευνήσουμε τον ρόλο του εισαγόμενου πυριδινικού αζώτου στη δράση του νέου μορίου. Επιπλέον, επειδή φαίνεται ότι στην περιοχή του υποδοχέα όπου διευθετείται ο ινδολικός δακτύλιος, υπάρχει σχετικός διαθέσιμος χώρος, αποφασίσαμε να εισαγάγουμε επί του δακτυλίου της πυρρολοπυριδίνης επιπλέον υποκαταστάτη, επιλέγοντας τη θέση 5- ή την 7-. Επιλέξαμε υποκαταστάτες με ποικιλία φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και παρασκευάστηκαν τα αντίστοιχα 5- ή 7-χλωρο, μεθοξυ, διμεθυλαμινο και μορφολινο ανάλογα. Τα νέα μόρια παρασκευάστηκαν από τις εμπορικά διαθέσιμες 2-αμινο-4-μεθυλο-3 (ή 5)-νιτροπυριδίνες που με σειρά αντιδράσεων μετατράπηκαν προς κατάλληλες πυρρολοπυριδινο-3-εναμινόνες, οι οποίες συζεύχθηκαν με υποκατεστημένη αρυλογουανιδίνη. Με τον τρόπο αυτό σχηματίστηκε ο βασικός σκελετός του φαρμάκου και με μικρές τροποποιήσεις παρασκευάστηκαν τα μόρια-στόχοι. Συγκεκριμένα στην εργασία συντέθηκαν εννέα δομικά ανάλογα του φαρμάκου, τα οποία θα αξιολογηθούν φαρμακολογικά, ενώ μέσω των συνθετικών οδών που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως σαράντα δύο νέα ενδιάμεσα παράγωγα.

Authors dc:creator

• ΑΓΓΕΛΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΑΡΙΑ
• ANGELAKOPOULOU DIMITRA MARIA

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

Ελληνικά, Greek

Identifier

uoadl:5424025

OAI record oai:identifier

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5424025