{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5424025"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5424025","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib","abstract":"Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib, που αποτελεί 3ης γενιάς αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) και ανήκει στα ευρύτερα κλινικώς χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το Osimertinib αναστέλλει αποτελεσματικά την κυτταρική σηματοδότηση, που πυροδοτείται από τον EGFR, του οποίου η υπερλειτουργία ή/και υπερέκφραση αποτελεί βασικό μοριακό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι προϋπάρχοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες και καθίστανται σταδιακά αναποτελεσματικοί, λόγω επαγόμενων μεταλλάξεων. Το Osimertinib αναστέλλει εκλεκτικά τον συχνότερα εμφανιζόμενο μεταλλαγμένο EGFRT790M και έτσι αποτρέπονται οι εκτός στόχου παρενέργειες. Για τον σχεδιασμό των παραγώγων που συντέθηκαν στην εργασία ελήφθη υπόψη η κρυσταλλογραφική δομή του φαρμάκου εντός του ενεργού κέντρου του ενζύμου, η οποία έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Αποφασίσαμε να αντικαταστήσουμε τον ινδολικό πυρήνα του φαρμάκου με το ισοστερές σύστημα της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης, θέλοντας έτσι να διερευνήσουμε τον ρόλο του εισαγόμενου πυριδινικού αζώτου στη δράση του νέου μορίου. Επιπλέον, επειδή φαίνεται ότι στην περιοχή του υποδοχέα όπου διευθετείται ο ινδολικός δακτύλιος, υπάρχει σχετικός διαθέσιμος χώρος, αποφασίσαμε να εισαγάγουμε επί του δακτυλίου της πυρρολοπυριδίνης επιπλέον υποκαταστάτη, επιλέγοντας τη θέση 5- ή την 7-. Επιλέξαμε υποκαταστάτες με ποικιλία φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και παρασκευάστηκαν τα αντίστοιχα 5- ή 7-χλωρο, μεθοξυ, διμεθυλαμινο και μορφολινο ανάλογα. Τα νέα μόρια παρασκευάστηκαν από τις εμπορικά διαθέσιμες 2-αμινο-4-μεθυλο-3 (ή 5)-νιτροπυριδίνες που με σειρά αντιδράσεων μετατράπηκαν προς κατάλληλες πυρρολοπυριδινο-3-εναμινόνες, οι οποίες συζεύχθηκαν με υποκατεστημένη αρυλογουανιδίνη. Με τον τρόπο αυτό σχηματίστηκε ο βασικός σκελετός του φαρμάκου και με μικρές τροποποιήσεις παρασκευάστηκαν τα μόρια-στόχοι. Συγκεκριμένα στην εργασία συντέθηκαν εννέα δομικά ανάλογα του φαρμάκου, τα οποία θα αξιολογηθούν φαρμακολογικά, ενώ μέσω των συνθετικών οδών που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως σαράντα δύο νέα ενδιάμεσα παράγωγα.","abstract_html":"Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib, που αποτελεί 3ης γενιάς αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) και ανήκει στα ευρύτερα κλινικώς χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το Osimertinib αναστέλλει αποτελεσματικά την κυτταρική σηματοδότηση, που πυροδοτείται από τον EGFR, του οποίου η υπερλειτουργία ή/και υπερέκφραση αποτελεί βασικό μοριακό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι προϋπάρχοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες και καθίστανται σταδιακά αναποτελεσματικοί, λόγω επαγόμενων μεταλλάξεων. Το Osimertinib αναστέλλει εκλεκτικά τον συχνότερα εμφανιζόμενο μεταλλαγμένο EGFRT790M και έτσι αποτρέπονται οι εκτός στόχου παρενέργειες. Για τον σχεδιασμό των παραγώγων που συντέθηκαν στην εργασία ελήφθη υπόψη η κρυσταλλογραφική δομή του φαρμάκου εντός του ενεργού κέντρου του ενζύμου, η οποία έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Αποφασίσαμε να αντικαταστήσουμε τον ινδολικό πυρήνα του φαρμάκου με το ισοστερές σύστημα της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης, θέλοντας έτσι να διερευνήσουμε τον ρόλο του εισαγόμενου πυριδινικού αζώτου στη δράση του νέου μορίου. Επιπλέον, επειδή φαίνεται ότι στην περιοχή του υποδοχέα όπου διευθετείται ο ινδολικός δακτύλιος, υπάρχει σχετικός διαθέσιμος χώρος, αποφασίσαμε να εισαγάγουμε επί του δακτυλίου της πυρρολοπυριδίνης επιπλέον υποκαταστάτη, επιλέγοντας τη θέση 5- ή την 7-. Επιλέξαμε υποκαταστάτες με ποικιλία φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και παρασκευάστηκαν τα αντίστοιχα 5- ή 7-χλωρο, μεθοξυ, διμεθυλαμινο και μορφολινο ανάλογα. Τα νέα μόρια παρασκευάστηκαν από τις εμπορικά διαθέσιμες 2-αμινο-4-μεθυλο-3 (ή 5)-νιτροπυριδίνες που με σειρά αντιδράσεων μετατράπηκαν προς κατάλληλες πυρρολοπυριδινο-3-εναμινόνες, οι οποίες συζεύχθηκαν με υποκατεστημένη αρυλογουανιδίνη. Με τον τρόπο αυτό σχηματίστηκε ο βασικός σκελετός του φαρμάκου και με μικρές τροποποιήσεις παρασκευάστηκαν τα μόρια-στόχοι. Συγκεκριμένα στην εργασία συντέθηκαν εννέα δομικά ανάλογα του φαρμάκου, τα οποία θα αξιολογηθούν φαρμακολογικά, ενώ μέσω των συνθετικών οδών που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως σαράντα δύο νέα ενδιάμεσα παράγωγα.","abstract_has_math":false,"creators":["ΑΓΓΕΛΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΑΡΙΑ","ANGELAKOPOULOU DIMITRA MARIA"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-08-21T16:41:56Z","subjects":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"languages":["Ελληνικά","Greek"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5424025"],"render_values":[{"text":"uoadl:5424025","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424025","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"source_record":{"url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5424025","prefix":"oai_dc"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["ΑΓΓΕΛΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΑΡΙΑ","ANGELAKOPOULOU DIMITRA MARIA"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Θετικές Επιστήμες","Science"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["Ελληνικά","Greek"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5424025","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424025"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib, που αποτελεί 3ης γενιάς αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) και ανήκει στα ευρύτερα κλινικώς χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το Osimertinib αναστέλλει αποτελεσματικά την κυτταρική σηματοδότηση, που πυροδοτείται από τον EGFR, του οποίου η υπερλειτουργία ή/και υπερέκφραση αποτελεί βασικό μοριακό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι προϋπάρχοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες και καθίστανται σταδιακά αναποτελεσματικοί, λόγω επαγόμενων μεταλλάξεων. Το Osimertinib αναστέλλει εκλεκτικά τον συχνότερα εμφανιζόμενο μεταλλαγμένο EGFRT790M και έτσι αποτρέπονται οι εκτός στόχου παρενέργειες. Για τον σχεδιασμό των παραγώγων που συντέθηκαν στην εργασία ελήφθη υπόψη η κρυσταλλογραφική δομή του φαρμάκου εντός του ενεργού κέντρου του ενζύμου, η οποία έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Αποφασίσαμε να αντικαταστήσουμε τον ινδολικό πυρήνα του φαρμάκου με το ισοστερές σύστημα της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης, θέλοντας έτσι να διερευνήσουμε τον ρόλο του εισαγόμενου πυριδινικού αζώτου στη δράση του νέου μορίου. Επιπλέον, επειδή φαίνεται ότι στην περιοχή του υποδοχέα όπου διευθετείται ο ινδολικός δακτύλιος, υπάρχει σχετικός διαθέσιμος χώρος, αποφασίσαμε να εισαγάγουμε επί του δακτυλίου της πυρρολοπυριδίνης επιπλέον υποκαταστάτη, επιλέγοντας τη θέση 5- ή την 7-. Επιλέξαμε υποκαταστάτες με ποικιλία φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και παρασκευάστηκαν τα αντίστοιχα 5- ή 7-χλωρο, μεθοξυ, διμεθυλαμινο και μορφολινο ανάλογα. Τα νέα μόρια παρασκευάστηκαν από τις εμπορικά διαθέσιμες 2-αμινο-4-μεθυλο-3 (ή 5)-νιτροπυριδίνες που με σειρά αντιδράσεων μετατράπηκαν προς κατάλληλες πυρρολοπυριδινο-3-εναμινόνες, οι οποίες συζεύχθηκαν με υποκατεστημένη αρυλογουανιδίνη. Με τον τρόπο αυτό σχηματίστηκε ο βασικός σκελετός του φαρμάκου και με μικρές τροποποιήσεις παρασκευάστηκαν τα μόρια-στόχοι. Συγκεκριμένα στην εργασία συντέθηκαν εννέα δομικά ανάλογα του φαρμάκου, τα οποία θα αξιολογηθούν φαρμακολογικά, ενώ μέσω των συνθετικών οδών που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως σαράντα δύο νέα ενδιάμεσα παράγωγα.","In the present thesis, the design and synthesis of a series of novel analogues of the drug Osimertinib is presented. Osimertinib is a 3rd generation Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, being one of the broadest clinically administered drugs for the treatment of non-small cell lung cancer. It effectively inhibits cell signaling, triggered by EGFR, whose overactivation and/or overexpression is a key molecular feature of the disease. Pre-existing protein kinase inhibitors exhibit toxic side effects and become progressively ineffective, due to induced mutations. Osimertinib selectively inhibits the most commonly occurring EGFRT790M activating mutant and thus prevents off-target side effects. For the design of the derivatives included in this work, we took under consideration the reported crystallographic structure of the drug in the active center of the enzyme. We decided to replace the indole core of the drug with the isosteric pyrrole[2,3-c]pyridine nucleus, aiming to investigate the effect of the introduction of the pyridine nitrogen in the activity of the new molecule. In addition, since it appears that there is adequate space in the indole binding site of the receptor, we decided to introduce an additional substituent on the pyrrolopyridine ring, at position 5- or 7-. We selected substituents with a variety of physicochemical properties and have thus prepared the corresponding 5- or 7-chloro, methoxy, dimethylamino and morpholino analogues. The new compounds were prepared using the commercially available 2-amino-4-methyl-3 (or 5)-nitropyridines, which through a selected reactions sequence were converted to suitable pyrrolopyridin-3-enaminones, that were coupled with substituted arylguanidine. In this way, the basic skeleton of the drug was formed and upon minor modifications the target molecules were prepared. Specifically, nine structural analogues of the drug were synthesized in this work, which will undergo pharmacological evaluation, while through the synthetic pathways used, forty-two new intermediates emerged, which were fully characterized."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["ΑΓΓΕΛΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΑΡΙΑ","ANGELAKOPOULOU DIMITRA MARIA"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib, που αποτελεί 3ης γενιάς αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) και ανήκει στα ευρύτερα κλινικώς χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το Osimertinib αναστέλλει αποτελεσματικά την κυτταρική σηματοδότηση, που πυροδοτείται από τον EGFR, του οποίου η υπερλειτουργία ή/και υπερέκφραση αποτελεί βασικό μοριακό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι προϋπάρχοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες και καθίστανται σταδιακά αναποτελεσματικοί, λόγω επαγόμενων μεταλλάξεων. Το Osimertinib αναστέλλει εκλεκτικά τον συχνότερα εμφανιζόμενο μεταλλαγμένο EGFRT790M και έτσι αποτρέπονται οι εκτός στόχου παρενέργειες. Για τον σχεδιασμό των παραγώγων που συντέθηκαν στην εργασία ελήφθη υπόψη η κρυσταλλογραφική δομή του φαρμάκου εντός του ενεργού κέντρου του ενζύμου, η οποία έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Αποφασίσαμε να αντικαταστήσουμε τον ινδολικό πυρήνα του φαρμάκου με το ισοστερές σύστημα της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης, θέλοντας έτσι να διερευνήσουμε τον ρόλο του εισαγόμενου πυριδινικού αζώτου στη δράση του νέου μορίου. Επιπλέον, επειδή φαίνεται ότι στην περιοχή του υποδοχέα όπου διευθετείται ο ινδολικός δακτύλιος, υπάρχει σχετικός διαθέσιμος χώρος, αποφασίσαμε να εισαγάγουμε επί του δακτυλίου της πυρρολοπυριδίνης επιπλέον υποκαταστάτη, επιλέγοντας τη θέση 5- ή την 7-. Επιλέξαμε υποκαταστάτες με ποικιλία φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και παρασκευάστηκαν τα αντίστοιχα 5- ή 7-χλωρο, μεθοξυ, διμεθυλαμινο και μορφολινο ανάλογα. Τα νέα μόρια παρασκευάστηκαν από τις εμπορικά διαθέσιμες 2-αμινο-4-μεθυλο-3 (ή 5)-νιτροπυριδίνες που με σειρά αντιδράσεων μετατράπηκαν προς κατάλληλες πυρρολοπυριδινο-3-εναμινόνες, οι οποίες συζεύχθηκαν με υποκατεστημένη αρυλογουανιδίνη. Με τον τρόπο αυτό σχηματίστηκε ο βασικός σκελετός του φαρμάκου και με μικρές τροποποιήσεις παρασκευάστηκαν τα μόρια-στόχοι. Συγκεκριμένα στην εργασία συντέθηκαν εννέα δομικά ανάλογα του φαρμάκου, τα οποία θα αξιολογηθούν φαρμακολογικά, ενώ μέσω των συνθετικών οδών που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως σαράντα δύο νέα ενδιάμεσα παράγωγα.","In the present thesis, the design and synthesis of a series of novel analogues of the drug Osimertinib is presented. Osimertinib is a 3rd generation Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, being one of the broadest clinically administered drugs for the treatment of non-small cell lung cancer. It effectively inhibits cell signaling, triggered by EGFR, whose overactivation and/or overexpression is a key molecular feature of the disease. Pre-existing protein kinase inhibitors exhibit toxic side effects and become progressively ineffective, due to induced mutations. Osimertinib selectively inhibits the most commonly occurring EGFRT790M activating mutant and thus prevents off-target side effects. For the design of the derivatives included in this work, we took under consideration the reported crystallographic structure of the drug in the active center of the enzyme. We decided to replace the indole core of the drug with the isosteric pyrrole[2,3-c]pyridine nucleus, aiming to investigate the effect of the introduction of the pyridine nitrogen in the activity of the new molecule. In addition, since it appears that there is adequate space in the indole binding site of the receptor, we decided to introduce an additional substituent on the pyrrolopyridine ring, at position 5- or 7-. We selected substituents with a variety of physicochemical properties and have thus prepared the corresponding 5- or 7-chloro, methoxy, dimethylamino and morpholino analogues. The new compounds were prepared using the commercially available 2-amino-4-methyl-3 (or 5)-nitropyridines, which through a selected reactions sequence were converted to suitable pyrrolopyridin-3-enaminones, that were coupled with substituted arylguanidine. In this way, the basic skeleton of the drug was formed and upon minor modifications the target molecules were prepared. Specifically, nine structural analogues of the drug were synthesized in this work, which will undergo pharmacological evaluation, while through the synthetic pathways used, forty-two new intermediates emerged, which were fully characterized."],"dc:identifier":["uoadl:5424025","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5424025"],"dc:language":["Ελληνικά","Greek"],"dc:subject":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"dc:title":["Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμάκου Osimertinib"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-08-21T16:41:56Z"}