Analiza transkryptomu guzów raka jasnokomórkowego nerki, ze szczególnym uwzględnieniem ekspresji genów kodujących białka transbłonowe

Rak nerki odpowiada za 2-3% wszystkich wykrywanych nowotworów w ciągu roku. Jego najczęściej występującą postacią jest rak nerkowokomórkowy, odpowiedzialny za 80% wszystkich przypadków. Wśród podtypów histologicznych guzów nerki, najczęściej występującym jest rak jasnokomórkowy. Najlepiej poznanym mechanizmem molekularnym prowadzącym do jego progresji i rozwoju jest inaktywacja genu supresorowego VHL zachodząca w obydwu allelach, prowadząca do zwiększonej ekspresji genów kodujących białka zaangażowane w tworzenie nowych naczyń krwionośnych, podziały komórkowe oraz wychwytu glukozy. Co więcej, wśród genów o zaburzonej ekspresji w raku jasnokomórkowym odnaleźć można grupę genów kodujących białka transbłonowe. Ich funkcja jest słabo scharakteryzowana, a udział w etiologii tego nowotworu jest nieznany. Główna hipoteza niniejszej rozprawy doktorskiej stanowi, że istnieją molekularne różnice pomiędzy nowotworami o niezmienionej ekspresji genu VHL oraz guzami o zmniejszonej ekspresji tego genu (w porównaniu do tkanek niezmienionych histopatologicznie), oraz iż różnice te mogą implikować odmienną progresję raka jasnokomórkowego nerki. Ponadto, zakłada się, że białka transbłonowe mogą również brać udział w transformacji nowotworowej. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, w próbkach o zmniejszonej ekspresji genu VHL zaobserwowano znacząco zmieniony poziom mRNA genów kodujących białka uczestniczące w szlakach sygnalizacyjnych HIF1, mTOR oraz innych szlakach zaangażowanych w rozwój różnych nowotworów. Co więcej, w tej podgrupie guzów raka jasnokomórkowego nerki zauważono zwiększoną ekspresję genów kodujących białka będące celami terapeutycznymi, podczas gdy w próbkach o niezmienionej ekspresji genu VHL nie zaobserwowano takich zmian. Pomimo konieczności potwierdzenia tych obserwacji na poziomie białka, niniejsze dane wskazują na potencjalnie inną efektywność terapii celowanych w obu molekularnych podtypach guzów. Co ciekawe, w guzach o niezmienionej ekspresji genu VHL zaobserwowano zwiększoną poziom mRNA genów kodujących białka uczestniczące w szlakach sygnalizacyjnych PI3K-Akt, Wnt, cAMP oraz zaangażowane w adhezję komórek, co sugeruje różne mechanizmy nowotworzenia występujące w analizowanych podgrupach. Eksperymenty opisane w dysertacji potwierdzają poprzednie obserwacje związane z odmienną ekspresją genów kodujących białka transbłonowe oraz umożliwiają identyfikację nowych białek należących do tej grupy, których poziom mRNA jest skorelowany z parametrami klinicznymi oraz ekspresją genu VHL analizowanych tkanek nowotworowych. Ta zróżnicowana ekspresja nie jest wynikiem aberracji chromosomowych, co podkreśla fakt konieczności dalszego badania innych mechanizmów potencjalnie zaangażowanych w tę deregulację, takich jak hipermetylacja promotorów tych genów czy też ekspresja różnicowa czynników transkrypcyjnych zwiększających bądź obniżających ekspresję genów kodujących białka transbłonowe. Co więcej, pięć spośród analizowanych białek transbłonowych (tj. TMEM207, RTP3, TMEM116 i SLC35G2) posiada strukturę trzeciorzędową podobną do innych białek zaangażowanych w progresję i rozwój nowotworów. Przewidywanie lokalizacji białek transbłonowych wykazało, iż kilka białek należących do tej rodziny może być odnalezionych w retikulum endoplazmatycznym, co implikuje możliwość ich udziału w nowotworzeniu zależnie od stresu retikulum endoplazmatycznego. Dane eksperymentalne oraz analizy bioinformatyczne przedstawione w niniejszej pracy doktorskiej zwiększają wiedzę na temat mechanizmów nowotworzenia w przypadku raka jasnokomórkowego nerki oraz potwierdzają udział odmiennych szlaków sygnalizacyjnych pomiędzy guzami o niezmienionej i zmniejszonej ekspresji genu VHL, które to obserwacje mogą okazać się przydatne w przypadku rozwoju nowych terapii celowanych tego rodzaju nowotworu.

Author dc:creator

• Wrzesiński, Tomasz

Advisor dc:contributor.advisor

• Wesoły, Joanna. Promotor

• rak jasnokomórkowy nerki
• clear cell renal cell carcinoma
• gen VHL
• VHL gene
• RNA-Seq
• białka transbłonowe
• transmembrane proteins

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/restrictedAccess

Language dc:language.iso

en

Identifier

hdl:10593/14268

OAI record oai:identifier

https://repozytorium.amu.edu.pl/server/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arepozytorium.amu.edu.pl%3A10593%2F14268