Evaluation of drug loaded magnetoliposomes as multifunctional platforms for advanced cell therapies

O cancro é a principal causa de morte a nível mundial. Apesar dos avanços alcançados na área, a deterioração progressiva da qualidade de vida dos doentes urge a procura de novas estratégias de tratamento. Assim, este trabalho centrou-se no desenvolvimento e otimização de magnetolipossomas enquanto nanotransportadores de agentes quimioterápicos e na avaliação in vitro da seu desempenho terapêutica em meios miméticos ao ambiente tumoral e numa linha celular de interesse. Inicialmente, sintetizaram-se nanopartículas (NPs) superparamagnéticas esféricas de ferrite de magnésio e cálcio (CaxMg1-xFe2O4, com x=0,25; 0,50 e 0,75) e estudaram-se os efeitos da variação destes elementos nas suas propriedades. O maior potencial das NPs de Ca0.25Mg0.75Fe2O4 instigou o desenvolvimento de uma nova metodologia de síntese com anisotropia de forma, de modo a potenciar a sua magnetização de saturação em relação às homólogas esféricas. Estas revelaram potencial em mediarem o estímulo térmico sob campo magnético alternado e irradiação de laser infravermelho. Posteriormente, testou-se a incorporação das NPs em magnetolipossomas aquosos (AMLs) e sólidos (SMLs), sendo que os SMLs se revelaram mais promissores. Da mesma forma, desenvolveu-se um novo método de síntese de SMLs para aumentar a quantidade de NPs por vesícula lipídica. Este método permitiu a reprodutibilidade de síntese de SMLs baseados em múltiplas combinações lipídicas com propriedades estruturais e coloidais adequadas para aplicação biomédica. A otimização de SMLs avançou no sentido de lhes conferir capacidade de libertar doxorrubicina (DOX) sob a presença de múltiplos estímulos (fusogénicos, temperatura e de pH). Assim, foram quantificados sistematicamente os efeitos de nove combinações lipídicas nos perfis de libertação da DOX sob condições miméticas às fisiológicas (37 °C e pH=7,4) e em condições terapêuticas (42 °C e/ou pH ácido). Este processo permitiu selecionar a combinação lipídica com maiores taxas de libertação nas condições terapêuticas. O efeito da DOX livre e encapsulada em SMLs (2 mg de NPs em 1 mM de formulação lipidica) foi avaliado na linha celular Sk-br-3 do cancro da mama, cultivada em diferentes níveis organizacionais celulares (2D e 3D). Por fim, plataformas microfluídicas foram fabricadas para retenção de esferóides de Sk-br-3 que visa a simulação de gradientes espacio-temporais do microambiente tumoral heterogéneo. Em suma, este trabalho apresenta uma abordagem multidisciplinar no desenvolvimento e otimização de magnetolipossomas enquanto nanotransportadores multifuncionais para tratamento de tumores sólidos. Reforça ainda a importância de estabelecer métodos de cultura celular miméticos ao contexto in vivo na validação rigorosa de novas estratégias de tratamento.

Name thesis:degree_name

Tese de doutoramento em Engenharia de Materiais

Grantor

Universidade do Minho

Year dc:date.issued

2023

Author dc:creator

• Cardoso, Beatriz Dias

Advisors dc:contributor.advisor

• Castanheira, Elisabete M. S.
• Cardoso, Vanessa Fernandes
• Lanceros-Méndez, S.

• Nanopartículas superparamagnéticas
• Magnetolipossomas sólidos
• Doxorubicina
• Libertação controlada
• Cultura celular
• Microfluídica
• Superparamagnetic nanoparticles
• Solid magnetoliposomes
• Doxorubicin
• Controlled release
• Cell culture
• Microfluidics

Statement dc:rights

• openAccess

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

eng

Handle dc:identifier.uri

https://hdl.handle.net/1822/85525

OAI record oai:identifier

http://repositorium.sdum.uminho.pt/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arepositorium.uminho.pt%3A1822%2F85525