HGF als anti-fibrotisches Agens: Effekte der Überexpression in renalen Fibroblasten und Tubulusepithelzellen

Chronisch progressive Nierenerkrankungen münden, begleitet durch tubulointerstitielle Fibrose, in eine terminale Niereninsuffizienz. Bedingt durch die Ausschüttung von Chemokinen werden Entzündungszellen rekrutiert, proinflammatorische Mediatoren freigesetzt und darüber interstitielle Fibroblasten zur Matrixsynthese angeregt. Im Rahmen der Fibrogenese gehen Tubulusepithelzellen apoptotisch zu Grunde oder durchlaufen via epithelial-mesenchymaler Transition eine phänotypische Umwandlung zu ECM produzierenden Zellen. Durch tubuläre Atrophie und exzessive Matrixsynthese kommt es zur progressiven Fibrosierung und folglich zu renalem Funktionsverlust. Entscheidend für die Fibrogenese ist die Imbalance zwischen profibrogenen und antifibrogenen Zytokinen. Chronische Schädigungen führen zu einer gesteigerten Expression von TGF-β1, dem potentesten profibrogen wirkenden Zytokin. HGF ist ein endogenes Zytokin, mit renoprotektiven Fähigkeiten. Es besitzt als Antagonist von TGF-β1 ein hohes antifibrotisches Potential.In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte einer HGF-Überexpression an murinen Tubulusepithelzellen (NP1) und kortikalen Fibroblasten (TFB) hinsichtlich der Proliferation, Matrixsynthese, -Degeneration, und Apoptose untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine HGF-Überexpression die Proliferation proximaler Tubulusepithelzellen und renaler Fibroblasten stimuliert. In den aufgeführten BrdU-Assays steigerte HGF die Proliferation der TFB-Zellen und NP1-Zellen. Anhand von Western Blots und ELISA konnte gezeigt werden, dass eine HGF-Überproduktion die Fibronektinsekretion der TFB-Zellen um bis zu 44% und die der NP1-Zellen bis zu 40% senkt. Zur Ermittlung des Einflusses einer HGF-Überexpression auf die Matrixdegeneration wurde die proteolytische Aktivität der Proteasen MMP-2 und MMP-9 in Zellkulturüberständen zymographisch ermittelt. Bei den NP1-Zellen konnte eine durch HGF-Überexpression gesteigerte Aktivität für MMP-2 (28%) und MMP-9 (32%) nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei den HGF-überexpremierenden TFB- Zellen eine verminderte Aktivität sowohl von MMP-2 (13%) als auch MMP-9 (32%). Nach Cyclosporin-A-induzierter Apoptose konnte mittels FACS-Analysen, nach Annexin-V- und PI-Färbung, ein zytoprotektiver Effekt durch HGF- Überexpression nachgewiesen werden. Es konnte für die TFB-Zellen eine 42% geringere und für die NP1-Zellen eine 59% geringere Apoptoserate gegenüber den HGF-negativen Zellen ermittelt werden.Diese Beobachtungen lassen auf ein antifibrotisches Potential durch HGF-Überexpression schließen. Sie sind für weiterführende Untersuchungen und die Entwicklung innovativer Therapiestrategien interessant.

Author dc:creator

• Rogge, Cathleen

Contributors dc:contributor

• Strutz, Frank Prof. Dr.
• Thelen, Paul PD Dr.

• 610 Medizin, Gesundheit
• Medicine
• Chronische Niereninsuffizienz
• renale Fibrose
• Hepatocyte Growth Factor
• HGF-Überexpression
• chronic renal disease
• renal fibrosis
• hepatocyte grow factor
• HGF gene expression
• 44.61
• 44.03
• 44.88
• MED 429
• MED 394: Zytopathologie {Medizin}

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-878
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2679-9
webdoc-2679
641329628

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-B125-E