Mechanismen der Durchbrechung der sekundären Antiöstrogenresistenz durch GnRH-Analoga in Mammakarzinomzellen

Bei der Therapie des Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms stellt die Entwicklung einer Resistenz gegenüber der antiproliferativen und proapoptotischen Wirkung des Antiöstrogens Tamoxifen ein großes Problem dar. Die Aktivierung verschiedener Signaltransduktionskaskaden von Wachstumsfaktorrezeptoren und deren Querverknüpfung mit der Signaltransduktion des Östrogenrezeptors sind oft Ursache dieses Wirkungsverlustes, der sekundäre Antiöstrogenresistenz genannt wird. In unserer Arbeitsgruppe wurde ein Modell mit Östrogenrezeptor-positiven, parentalen Mammakarzinomzellen MCF 7 und T47D und ihren Tamoxifen-resistenten Sublinien MCF-7-TR und T47D-TR etabliert. Analoga von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH)-I und -II stellen die Wirksamkeit von Tamoxifen in diesen Zellen wieder her. In der vorliegenden Arbeit sollten nun die mechanistischen Grundlagen der Antiöstrogenresistenz und ihrer Durchbrechung analysiert werden. Es wurde gezeigt, dass in beiden resistenten Mammakarzinomzelllinien eine gesteigerte Phosphorylierung der Proteinkinase Akt vorliegt und dass GnRH-I und -II Analoga diese dephosphorylieren. Der Inhibitor der EGF (epidermal growth factor)-Rezeptor-assoziierten Tyrosinkinase Gefitinib dephosphorylierte bei T47D-TR ebenfalls phospho-Akt und resensibilisierte die Zellen für Tamoxifen. Bei MCF-7-TR gelang erstmals eine Resensibilisierung Antiöstrogen-resistenter Zellen mit dem potentiellen Akt-Inhibitor Perifosine. Eine Analyse der Oberflächenrezeptoren von Wachstumsfaktoren mittels Durchflusszytometrie sowie eine Analyse von Mediatoren von Signaltransduktionswegen ergab Hinweise auf die zu Grunde liegenden Resistenzmechanismen, die bei den beiden verwendeten Zellmodellen unterschiedlich sind. Bei T47D-TR ist vermutlich eine verstärkte Expression des EGF-R und des ERBB2 (HER-2/neu) mit folgender Aktivierung von Akt und MAPK ERK1/2 für die Resistenz verantwortlich. Bei MCF-7-TR wird erstmals ein möglicher Zusammenhang der sekundären Antiöstrogenresistenz mit einer reduzierten Expression des endogenen Akt-Inhibitors CTMP gezeigt. Die durchgeführten Analysen ermöglichen einen Einblick in Mechanismen, die einer sekundären Antiöstrogenresistenz zu Grunde liegen können und zeigen neue Perspektiven in der kombinierten endokrinen Therapie des Mammakarzinoms.

Author dc:creator

• Block, Martin

Contributors dc:contributor

• Günthert, Andreas PD Dr.
• Hoyer-Fender, Sigrid Prof. Dr.
• Braus, Gerhard Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
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• Brustkrebs
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• Tamoxifen
• GnRH
• CTMP
• Perifosine
• breast cancer
• antiestrogen resistance
• 42.15
• 44.81
• 44.89
• 44.92
• MED 424: Onkologie
• MED 451: Gynäkologie
• MED 419: Endokrinologie
• SXV 240: Steroidhormone in Ovar und Hoden {Biochemie}
• WH 000: Cytologie {Biologie}
• WHC 700: Zellrezeptoren, Zellrezeptoren, Membranrezeptoren, Zelluläre Kommunikation {Cytologie}
• WHF 900: Zelltod, Apoptose {Cytologie}

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/

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ger

Identifier

urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2271-9
webdoc-2271
615491278

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oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AD7F-0