Synthese von P2-Rezeptor-Antagonisten in der Reihe der Reaktivblau 2 Farbstoffe und deren Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Extrazelluläre Nukleotide vermitteln diverse biologische Effekte über membranständige P2-Rezeptoren. Ausgehend von der Leitstruktur Reaktivblau 2 – einem der meistverwendeten P2-Rezeptor-Antagonisten – wurden über systematische Struktur-Wirkungs-Beziehungen neue potente und selektive Verbindungen für die pharmakologische Grundlagenforschung entwickelt. Insgesamt wurden 24 strukturell verwandte Substanzen neu synthetisiert und zusammen mit sechs käuflichen Anthrachinon-Farbstoffen an isolierten Organen pharmakologisch getestet. Als funktionelle Modelle dienten der Ductus deferens der Ratte (P2X1-Rezeptoren) und die Taenia coli des Meerschweinchens (P2Y1-ähnliche Rezeptoren). An beiden Geweben wurden zusätzlich nicht-P2-Rezeptor-vermittelte Wirkungen untersucht. Aus den umfangreichen Struktur-Wirkungs-Beziehungen sind zahlreiche mehr oder weniger potente und/oder selektive P2-Rezeptor-Antagonisten hervorgegangen. Das neu synthetisierte Reaktivblau 2-Strukturisomer MG 50-3-1 weist mit einem IC50-Wert von 4.6 nM die mit Abstand größte Affinität aller jemals am P2Y1-ähnlichen Rezeptor der Taenia coli getesteten Substanzen auf. MG 50-3-1 blockiert den P2Y1-Rezeptor der Taenia coli mehr als 600fach stärker als den P2X1-Rezeptor des Ductus deferens der Ratte und ist damit ein hochpotenter und hochselektiver P2Y1-Rezeptor-Antagonist, der allerdings wie die Leitstruktur Reaktivblau 2 auch nicht-P2Y1-Rezeptor-vermittelte Wirkungen zeigt. Für die Affinitätsstärke der Verbindungen spielt generell die Anzahl der anionischen Sulfonatgruppen, deren Position und konformativer Abstand neben hydrophoben Wechselwirkungen sowie Wasserstoffbrückenbindungen eine entscheidende Rolle.

Author dc:creator

• Glänzel, Markus

Contributors dc:contributor

• Frahm, August Wilhelm

• P2-Rezeptor-Antagonist
• P2X1-Rezeptor
• P2Y1-Rezeptor
• Reaktivblau 2
• Cibacronblau 3GA
• P2 receptor antagonist
• P2X1 receptor
• P2Y1 receptor
• Reactive blue 2
• Cibacron blue 3GA

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