Neuroprotektiver Effekt von Ribavirin bei Borna Disease Virus infizierten Lewis-Ratten
Die Infektion mit dem Borna Disease Virus (BDV) ruft bei einem weiten Spektrum von Warmblütern ein teilweise progredientes, immunmediiertes neurologisches Syndrom hervor. BDV zeichnet sich durch ein einzelsträngiges RNA Genom negativer Polarität, einen ausgeprägten Neurotropismus und einen nicht-lytischen Replikationszyklus aus, der in viraler Persistenz mündet. In vitro Experimente zeigten kürzlich einen virostatischen Effekt des Guanosinanalogs Ribavirin gegenüber BDV. Ziel der vorliegenden Studie war es, den therapeutischen Nutzen einer intrathekalen Ribavirinapplikation bei akuter Bornascher Erkrankung (BD) im Rattenmodell zu untersuchen. Toxikologische und pharmakokinetische Studien ergaben eine maximal verträgliche tägliche Dosis von 2,5 mg/kg KG. Drei Wochen nach intranasaler Virusinokulation wurde Ribavirin in einer Dosis von 0, 1,25 und 2,5 mg/kg KG/Tag für 7 Tage intrathekal appliziert. Hierdurch gelang es, die klinische Symptomatik akuter BD dosisabhängig zu reduzieren. Die Bestimmung der Konzentration viraler RNA, Proteine, sowie infektiöser Partikel in zentralnervösem Gewebe ergab jedoch keine signifikante Reduktion. Anschließende immunhistologische Untersuchungen konnten eine quantitative Reduktion von T-Lymphozyten und Mikrogliazellen in Hirnparenchym behandelter Tiere nachweisen. Sowohl CD4+, als auch CD8+ T-Lymphozyten sind wesentlich an der progressiven Neurodestruktion im Rahmen von BD beteiligt. Auch für Mikrogliazellen wird eine kausale Beteiligung an der Pathogenese von BD postuliert. Der klinisch protektive Effekt der zentralen Ribavirinapplikation scheint in dem vorliegenden Modell nicht auf eine Inhibition der Virusreplikation, sondern auf die Suppression der neuropathogenen Immunantwort des Wirtsorganismus zurückzuführen zu sein. Wie in anderen Studien wiederholt beschrieben, konnte virale RNA im Blut infizierter Lewis-Ratten detektiert werden. Die Virämie bei hochdosiert behandelten Tieren ist deutlich ausgeprägter. Diese Beobachtung ist vermutlich durch eine systemische Infektion unter insuffizienter Immunkontrolle zu erklären. Hieraus ergeben sich auch Implikationen für die diagnostische Nutzbarkeit des peripheren Nukleinsäurenachweises zur Erkennung von BDV Infektionen. Die intrathekale Ribavirinapplikation ist der erste therapeutische Ansatz für BD, der zu einer Linderung des akuten Krankheitsbildes ohne gleichzeitige verstärkte Virusreplikation führt.
Borna Disease Virus, Ribavirin, Neuroprotektion, Mikroglia, Immunmodulation, neuroprotection, microglia, modulation of immune response
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