Alteraciones moleculares y de la inervación del sistema auditivo en un modelo animal de sordera debido a despolarización crónica de las células sensoriales

Las células ciliadas externas (CCEs) del órgano de Corti (OC) requieren del canal de potasio dependiente de voltaje KCNQ4 para restaurar su potencial de membrana en reposo y regular su excitabilidad. En humanos, la pérdida de función de este canal causa la hipoacusia progresiva DFNA2, caracterizada por degeneración celular y deterioro auditivo. El sistema olivococlear medial (MOC), mediante la activación de los receptores nicotínicos α9α10 y la posterior apertura de los canales BK y SK2, contribuye de manera complementaria a la repolarización de las CCEs. Sobre esta base, el objetivo de esta tesis fue caracterizar los cambios en los componentes estructurales y sinápticos de las células sensoriales que se producen en ausencia de KCNQ4, y determinar si la potenciación del sistema MOC puede atenuar la degeneración asociada a DFNA2. En un modelo knockout (KO) de KCNQ4 se identificaron alteraciones extensas en la organización estructural y sináptica del OC. Las CCEs mostraron un retraso en la maduración de las terminales eferentes, acompañado por una progresiva desorganización de los canales BK y una marcada deslocalización de prestina, evidenciando un deterioro estructural temprano. A nivel aferente, las CCEs presentaron un aumento en el número y tamaño de las cintas sinápticas, mientras que las células ciliadas internas (CCIs) exhibieron una disminución en el número y volumen de sus sinapsis, junto con una desorganización progresiva de sus haces de estereocilios. Además, se observó un incremento de la señal de apoptosis en las células de Deiter hacia las 10 semanas, lo cual indica un compromiso del soporte estructural de las células sensoriales. A nivel molecular, la ausencia de KCNQ4 provocó una desregulación temprana de componentes sinápticos eferentes y proteínas fijadoras de calcio, seguida por una respuesta parcialmente compensatoria en etapas más avanzadas. Para evaluar si el aumento en la activación del sistema MOC podría mitigar este fenotipo, se generó y analizó un modelo doble mutante (KO-KI), sobre el KO de KCNQ4 que incorpora la mutación Chrna9L9’T, capaz de potenciar la actividad eferente. Sin embargo, esta sobreactivación no sólo resultó insuficiente para frenar la degeneración inducida por la pérdida de KCNQ4, sino que se asoció a un agravamiento del fenotipo. Los animales KO-KI exhibieron una pérdida temprana y acentuada de CCEs, así como un deterioro auditivo levemente más severo que en el KO de KCNQ4, reflejado en las respuestas ABR y DPOAEs. También mostraron una disminución del número de botones eferentes y una redistribución de las terminales hacia el dominio lateral de las CCEs, alteraciones que podrían contribuir a un incremento del estrés funcional y acelerar la degeneración celular. En conjunto, estos resultados demuestran que KCNQ4 es esencial para la estabilidad estructural y la supervivencia de las CCEs durante el desarrollo, y que su ausencia desencadena una cascada de disfunciones sinápticas, moleculares y celulares tanto en CCEs como en CCIs. Asimismo, indican que la sobreactivación del sistema eferente, no puede compensar la pérdida del canal y podría incluso exacerbar el daño, destacando a KCNQ4 como un elemento no sustituible para la homeostasis coclear.

Author dc:creator

• Rías, Ezequiel

Advisor dc:contributor.advisor

• Spitzmaul, Guillermo Federico

• Corti, órgano de

Statement dc:rights

• Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0)

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

spa

Dc Identifier Other

2026-1986

OAI identifier oai:identifier

oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/7621