Mediadores lipídicos generados a partir del ácido fosfatídico : rol en la señalización nuclear en el sistema nervioso central
Los fosfolípidos se encuentran a nivel nuclear no sólo en su membrana, sino también en la matriz nuclear y asociados a la cromatina. Estas moléculas tienen una composición y un recambio diferente a las presentes en otras membranas celula-res, por lo tanto el núcleo celular constituiría un sitio activo y autónomo respecto al metabolismo de lípidos. Las enzimas relacionadas con la síntesis de lípidos y con la generación de segundos mensajeros lipídicos se han descripto en el núcleo celular aislado, así como también otras proteínas involucra-das en los eventos de señalización. Esta señalización intranu-clear regularía la expresión de genes actuando de esta mane-ra en los procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis celulares. Diversos estudios de nuestro laboratorio demostra-ron la participación activa del ácido fosfatídico (PA), del diaci-lglicerol (DAG) y de las enzimas involucradas en sus metabolis-mos en los procesos de señalización, eventos que se vieron afectados por el envejecimiento, en diferentes áreas del siste-ma nervioso central. En este trabajo de Tesis se estudiaron las vías de degradación de PA y su regulación en núcleos aislados de tejido nervioso, empleando como modelo al tejid cerebelar de ratas adultas, y se comparó con núcleos aislados prove-nientes de un tejido no neural, el tejido hepático. En una pri-mera etapa se demostró la existencia de un metabolismo act-ivo de PA en núcleos de ambos tejidos provenientes de animal-es adultos al observarse y caracterizarse la actividad enzimá-tica de lípido fosfato fosfatasas (LPPs). Además empleando diferentes moduladores enzimáticos y con el agregado de los sustratos respectivos, se observaron las actividades enzimá-ticas de diacilglicerol lipasa (DAGL), monoacilglicerol lipasa (MAGL), fosfolipasa A para PA (PA-‐ 2PLA), lisofosfatidato fosfohidrolasa (LPAPasa) y de lisofosfatidato fosfolipasa (LPAasa). Se demostró que el PA en el núcleo puede degradar-se por dos vías distintas, sin embargo, la vía activa o predomi-nante en cada tejido es diferente. En núcleos de cerebelo la vía principal es la que involucra la acción de LPPs DAGL; en cambio, en núcleos de tejido hepático el PA es degradado tanto por la vía LPPsDAGL como por la vía PLALPAasa y/o LPAPasa MAGL. En una segunda etapa se estudió la regula-ción de estas enzimas en el núcleo aislado del tejido cerebelar, por agonistas de receptores presentes en esta organela, el ácido retinoico (RA) y el ácido lisofosafatídico(LPA).Se observó que el RA favorece la disponibilidad de DAG y MAG, al inhibir las actividades de DAGL y MAGL respectivamente; mientras que e LPA disminuye la generación de los mismos al regular negati-vamente a lasLPPs y DAGL. Por último se evaluó este meta-bolismo y su regulación por RA en núcleos aislados de cerebe-los de ratas seniles que mostró un comportamiento diferente al del adulto. El proceso de envejecimiento favorece una disponibilidad mayor de DAG y de MAG por estímulo de su formación (LPPs y LPAPasa) y por inhibición de su degradación (DAGL y MAGL). Estos cambios relacionados con la edad podrían ser la causa del deterioro neuronal producido en el envejecimiento, o por el contrario, constituir un mecanismo adaptativo frente a los mismos. Además se observó un efecto regulatorio del RA diferente en los núcleos aislados de cerebe-los de animales seniles respecto a los del adulto, indicando una función distinta del mismo, dependiendo del estado fisio-lógico del tejido. En conclusión, este trabajo de Tesis presenta la primera evidencia de un metabolismo activo de PA a nivel nuclear, donde se encuentran involucradas actividades enzi-máticas diferentes estrechamente relacionadas y las que son moduladas diferencialmente por el envejecimiento y por ago-nistas de receptores nucleares.
Diaciglicerol, Ácido fosfatídico, Núcleo, Sistema nervioso central
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