Universität Tübingen
Wirkungen einer chronischen Vorbehandlung mit dem selektiven Adenosin-A1-Rezeptor-Agonisten 2-Chloro-N6-Cyclopentyladenosin (CCPA) auf die Nierenfunktion der Ratte
Abstract
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen einer chronischen Behandlung mit einem Adenosin-A1-Rezeptor-Agonisten auf die Nierenfunktion zu untersuchen. Dazu wurde in einer kontrollierten randomisierten Studie Ratten der hochselektive Adenosin-A1-Rezeptor-Agonist 2-Chloro-N6-cyclopentyladenosin (CCPA) sieben Tage lang über das Trinkwasser zugeführt. Die Gabe von CCPA wurde sowohl unter kochsalzreicher- als auch kochsalzarmer Diät durchgeführt. Für die funktionelle Charakterisierung wurde die Elektrolytausscheidung bei wachen Tieren im Stoffwechselkäfig gemessen. In Narkose wurden renale Hämodynamik (RBF), glomeruläre Filtration (GFR) vor und nach erneuter Gabe von CCPA, Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung und Plasma-Renin-Aktivität (PRA) untersucht. Die Messung von RBF und GFR erfolgte in unterschiedlichen Versuchsgruppen, um nicht erfasste Störfaktoren zu reduzieren. Ferner wurde die Adenosin-Rezeptorexpression in der Niere bestimmt. Die Versuchsgruppen bestanden jeweils aus sechs bis acht Tieren. Unsere Untersuchungen zeigen, dass die siebentägige Vorbehandlung mit CCPA sowohl bei NaCl-reicher als auch bei NaCl-armer Diät keinen Einfluss auf den Gewichtsverlauf hat. Die an Tag 1 und 7 im Stoffwechselkäfig gemessene Urinmenge sowie Elektrolytausscheidung unterscheidet sich in den mit CCPA vorbehandelten Gruppen nicht von den Kontrollgruppen. Die orale Gabe von CCPA über sieben Tage führt unter beiden Kochsalz-Diäten nicht zu einer andauernden Senkung der GFR. Unter kochsalzarmer Ernährung bewirkt die Vorbehandlung mit CCPA eine anhaltende Reduktion der PRA. Die erneute Applikation (i.v.) von CCPA in Narkose führt bei den CCPA-Gruppen als auch bei den Kontrollgruppen zu einer vergleichbaren Reduktion der GFR. Die Vorbehandlung mit CCPA erzielt hierbei keine Tachyphylaxie. Das Ausmaß des GFR-Abfalls ist bei NaCl-armer Diät stärker ausgeprägt als bei NaCl-reicher Diät. Mit CCPA vorbehandelte Tiere weisen in Narkose höhere Urinzeitvolumina auf als Tiere der Kontrollgruppen. Mit CCPA vorbehandelte Tiere weisen eine geringere absolute fraktionelle Na-Ausscheidung auf. Unter kochsalzreicher Diät zeigt sich zudem nach Vorbehandlung mit CCPA eine reduzierte absolute Natriumausscheiung in Narkose. Die Vorbehandlung mit CCPA bewirkt leicht erhöhte Natrium-Plasma-Spiegel und erniedrigte K-Plasma-Spiegel. Die Vorbehandlung mit CCPA hat keinen Einfluss auf Herzfrequenz und mittlerem arteriellen Blutdruck (MAP) in Narkose. Die erneute Gabe von CCPA (i.v.) bewirkt bei CCPA-vorbehandelten Tieren eine ähnliche Absenkung von Herzfrequenz und MAP wie in der Kontrollgruppe. Der renale Blutfluss und das Ansprechen der Nieren auf Adenosin-Einzelinjektionen werden durch die Vorbehandlung mit CCPA nicht verändert. Die Werte der CCPA-Gruppen unterscheiden sich bei beiden Diäten nicht gegenüber den Kontrollgruppen. Unter NaCl-reicher Diät führt die Vorbehandlung mit CCPA zu einer Reduktion der A1-Rezeptor-Expression. Dieser Effekt kann bei NaCl-armer Diät nicht beobachtet werden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse sprechen gegen eine Tachyphylaxie der Nierenfunktionsbeeinträchtigung durch eine chronische Vorbehandlung mit einem hochselektiven Adenosin-A1-Rezeptor-Agonisten. Jedoch führte die dauerhafte Stimulation des A1-Rezeptors mit CCPA über sieben Tage in der gewählten Dosierung zu keiner relevanten Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Wenn mit der gewählten Dosierung therapeutische Effekte erzielt werden können, so wird der Einsatz von Adenosin-A1-Agonisten nicht durch die Nierenfunktion limitiert. Ob durch längere Behandlung oder höhere Plasmaspiegel des A1-Agonisten eine Tachyphylaxie verursacht wird, kann mit dieser Arbeit nicht beantwortet werden und muss Inhalt weiterführender Studien sein.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Maaß, Jannis Justus
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/45946