Universität Tübingen
Untersuchung der Wirkung von Nebivolol auf das Zellwachstum und die Freisetzung von Stickstoffmonoxid
Abstract
Hintergrund: In den letzten Jahren wurden auf dem Gebiet der medikamentösen und interventionellen Therapie arteriosklerotischer Gefäßveränderungen deutliche Fortschritte erzielt. Nach wie vor liegt jedoch die Rezidivrate zwischen 30 und 50%. Die Restenosierung und die Endstadien der atherosklerotischen Läsionen sind komplexe pathophysiologische Vorgänge und basieren auf einer Verletzung der Gefäßintegrität mit Veränderung der endothelialen Funktion Ziel dieser Untersuchung war, die antiproliferative Wirkung des Betablockers Nebivolol am Modell der isoliert wachsenden humanen koronararteriellen glatten Muskelzellen (haCSMC) und Endothelzellen (haEC) im Vergleich zu traditionellen Betablockern zu untersuchen. Methoden: Humane koronararterielle Endothelzellen und glatte Muskelzellen wurden mit steigenden Konzentrationen von Nebivolol oder anderen Betablockern inkubiert. Mittels des Thymidin-Analogons Bromodesoxyuridin wurden die mitogenen Indizes bestimmt. Der durchgeführte MTT-Test gab Auskunft über die mitochondriale Aktivität der Zellen. Die Nitratbestimmung im Zellüberstand diente der Ermittlung der NO-Freisetzung in Anwesenheit von Nebivolol. Apoptotische Vorgänge wurden durch die Bestimmung hypoploider DNA bei beiden Zelltypen gemessen. Zusätzlich wurde die Endothelin-Sekretion und –Transkription untersucht. Ergebnisse: Die Inkubation mit Nebivolol führt bei den glatten Muskelzellen, sowie auch bei den Endothelzellen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Proliferation und zur Hemmung der mitochondrialen Aktivität um bis zu 80%. Dieser Effekt konnte bei den traditionellen Betablockern nicht nachgewiesen werden. Nebivolol hemmt sogar das akzelerierte Zellwachstum unter Einwirkung von Wachstumsfaktoren. Nebivolol führt konzentrationsabhängig apoptotische Vorgänge herbei und kann den Eintritt von glatten Muskelzellen in die S-Phase vermindern. Vergleichbare Ergebnisse sieht man auch bei HaECs. Die Nitratbildung als Maß für die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) wurde unter Nebivololinkubation bei den Endothelzellen gesteigert, während die Endothelin-1-Sekretion und –Transkription unterdrückt wurde. Schlussfolgerung: Während klassische Betablocker keinen Einfluss auf das Zellwachstum nehmen, konnte für Nebivolol eine Proliferationshemmung auf haCSMC und haEC nachgewiesen werden. Darüber hinaus werden unter Nebivolol apoptotische Vorgänge beobachtet, man sieht eine Steigerung der NO-Bildung, sowie eine Abnahme von Endothel-1-Sekretion und –Transkription. Nebivolol besitzt durch diese Angriffspunkte die Charakteristika einer modernen pharmakologischen Substanz, welche zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden kann.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
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- Bertsch, Daniela Beatrice
Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10900/45129