Multi-Peptid-Impfstoffe zur individuellen Behandlung von Tumorpatienten : Von den analytischen Grundlagen zur klinischen Anwendung

Genomics (Oligonukleotid Mikroarray-basierte Expressionsanalyse) und Analyse des MHC Klasse I-Ligandoms (Massenspektrometrie) wurden zur Charakterisierung von primären Nierenzellkarzinomen kombiniert, um Impfstoffe für die Immuntherapie bei Tumorerkrankungen entwickeln zu können. Es konnte gezeigt werden, dass das Verfahren schnell genug ist, um nach chirurgischer Entfernung des Tumors in angemessener Zeit eine Impfung des Patienten zu ermöglichen. An sieben Beispielen wurde dargestellt, dass es möglich ist, aus dem entnommenen Tumor die Informationen zu erhalten, welche für das Design eines Peptid-basierten Multi-Epitop-Impfstoffes benötigt werden. Der Impfstoff ist auf den einzelnen Patienten zugeschnitten und berücksichtigt dessen individuelle Target-Moleküle sowie alle seine exprimierten HLA-Allele. In-vitro T-Zell-Analysen, welche exemplarisch für zwei der neu entdeckten Liganden durchgeführt wurden, bestätigten die Anwendbarkeit des neuen Verfahrens. Es konnte gezeigt werden, dass es sich bei den Liganden erstens um T-Zell-Epitope handelt und zweitens, dass T-Zellen, welche diese Epitope erkennen, Tumorzellen auslöschen können und gleichzeitig gesunde Kontrollzellen verschonen. Als wesentlicher Bestandteil des gesamten Verfahrens wurde eine auf Oligonukleotid Mikroarrays basierende Expressionsdatenbank erstellt, welche es erlaubt, die Expression eines beliebigen sich auf dem Array befindlichen Genes (insgesamt 22.000 Gene) in zwanzig verschiedenen gesunden Geweben und Organen abzurufen. Eine klinische Studie zur Erprobung des Verfahrens wurde begonnen und die ersten vier Patienten bereits rekrutiert und analysiert. Der zweite Teil der Dissertation beschreibt Ergebnisse auf dem Gebiet der Antigenprozessierung. Zum einen wurde eine neue Aminopeptidase, die sich im Lumen des Endoplasmatischen Retikulums befindet und in das Trimming von Epitopen involviert ist, untersucht. Diese wurde inzwischen als ERAP1 identifiziert. Weiter konnte gezeigt werden, dass Tripeptidylpeptidase eine wesentliche Rolle bei der Generierung eines MHC Klasse I-Epitopes spielt.

Author

• Weinschenk, Toni

Identifier

hdl:10900/43835

OAI record oai:identifier

https://publikationen.uni-tuebingen.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=mets&identifier=oai%3Apublikationen.uni-tuebingen.de%3A10900%2F43835