Stammesspezifische Unterschiede in der analgetischen Wirkung von Buprenorphin bei der Maus

Die Verwendung einer optimalen Analgesie sollte oberste Priorität in der Versuchstierkunde haben und ist nicht nur aus ethischen, sondern auch aus rechtlichen Gründen verpflichtend. Laut nationalen und internationalen Versuchstierstatistiken ist die Maus mit ca. 70 % die am häufigsten verwendete Spezies. Opioide werden gewöhnlich zur perioperativen Behandlung von moderaten bis schweren Schmerzen eingesetzt. Aufgrund der langanhaltenden Wirkung und geringen unerwünschten Nebenwirkungen wird für die Spezies Maus bevorzugt das Opioid Buprenorphin verwendet. Unterschiedliche Empfehlungen bzgl. Dosierung, Applikationsart und -intervall führen jedoch zu Unstimmigkeiten in dessen Anwendung. Obwohl mausstammspezifische Unterschiede in der Wirkung von Opioiden bekannt sind, sind diese bisher für die analgetische Wirkung von Buprenorphin noch nicht eindeutig geklärt und finden daher keine Berücksichtigung in den Empfehlungen. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es daher, den analgetischen Effekt von Buprenorphin in drei häufig verwendeten Maus-Inzuchtstämmen (C57BL/6J, Balb/cJ, 129S1/SvImJ) zu untersuchen und zu prüfen, ob eventuelle Unterschiede in der Wirkung auf eine veränderte Metabolisierung zurückzuführen sind. Hierfür wurden die basale Schmerzempfindlichkeit sowie der analgetische Effekt von Buprenorphin (0,42 mg/kg, 4,0 mg/kg) unter Verwendung der Incremental Hot Plate in vivo getestet. Serum- und Gehirnkonzentrationen von Buprenorphin und seiner Metaboliten wurden bestimmt, um ggf. pharmakokinetisch-bedingte Veränderungen aufzudecken. Darüber hinaus wurden in vitro die für die Metabolisierung von Buprenorphin relevanten CYP3A Isozyme hinsichtlich der mRNA Expression, des Proteingehalts und der Aktivität, untersucht. Die verwendeten Mausstämme unterschieden sich deutlich in ihrer basalen Schmerzempfindlichkeit, wobei Balb/cJ Mäuse am sensitivsten und 129S1/SvImJ Mäuse am wenigsten sensitiv waren. Die Applikation von Buprenorphin führte zu einem dosis- und stammesabhängigen analgetischen Effekt. Die Dosiserhöhung von Buprenorphin steigerte die Antinozizeption beim C57BL/6J und Balb/cJ Stamm, wohingegen der analgetische Effekt beim 129S1/SvImJ Stamm stagnierte. Serum- und Gehirnkonzentrationen von Buprenorphin und seiner Metaboliten waren dosisabhängig und unterschieden sich bei einer Dosis von 4,0 mg/kg Buprenorphin zwischen den Stämmen. Das Verhältnis von Buprenorphin und seinen Metaboliten im Blut sowie die Verteilung zwischen Gehirn und Blut zeigten keine Dosis- und nur geringe Stammesunterschiede, die aber nicht mit der analgetischen Wirkung korrelierten. Darüber hinaus wurden keine Stammesunterschiede in der Aktivität und im Proteingehalt der CYP3A Isozyme detektiert. Auf mRNA Ebene wurden Stammesunterschiede bei einigen CYP3A Isozymen detektiert. Jedoch konnte kein Zusammenhang zwischen mRNA und Aktivitätsdaten nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass die Applikation von Buprenorphin mausstammspezifisch gestaltet werden sollte. Nur so kann Schmerzen optimal vorgebeugt und unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Die beobachteten Unterschiede auf pharmakokinetischer Ebene können den unterschiedlichen analgetischen Effekt von Buprenorphin in den drei Mausstämmen nicht ausreichend erklären. Möglicherweise spielen pharmakodynamische Mechanismen eine übergeordnete Rolle, welche in weiterführenden Studien untersucht werden sollen. Die Ergebnisse sollen die wissenschaftliche Gemeinschaft für die Verwendung einer optimierten Analgesie sensibilisieren und somit aktiv zum Tierschutz in der Versuchstierkunde beitragen.

Author dc:creator

• Rudeck, Juliane

Advisor dc:contributor.advisor

• Schönfelder, Gilbert

Licence dc:rights.uri

• http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/

Language dc:language.iso

de

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-7656

OAI identifier oai:identifier

oai:depositonce.tu-berlin.de:11303/8510