Zelluläre und molekulare Determinanten der Therapieresistenz bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie
Bei der kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) ist die Persistenz der leukämischen Zellen unter der Therapie (minimale Resterkrankung, MRD) von entscheidender prognostischer Bedeutung. Um Determinanten der Therapieresistenz bei der ALL zu identifizieren, wurden MRD-Zellen mittels genomweiter Genexpressionsanalyse eingehend charakterisiert. Die bioinformatische Auswertung der Genexpressionsdaten deutete daraufhin, dass sich die persistierenden Blasten in Richtung ruhender reifer B-Zellen entwickelt haben. Die Differenzierung der MRD-Zellen und ihre verringerte proliferative Aktivität konnte durch den Vergleich mit normalen B-Zellen auf zellulärer Ebene und Proteinebene bestätigt werden. Der ruhende, reifere Zustand der MRD-Zellen könnte die Therapieresistenz erklären und Auswirkungen auf den weiteren Verlauf der Chemotherapie haben, die in erster Linie auf proliferierende Zellen abzielt. Die Wirksamkeit der antileukämischen Chemotherapie wird durch die Aktivierbarkeit des Signalweges des Tumorsuppressors p53 bestimmt. Im Rahmen der Dissertation wurde der Einfluss mitochondrialer Faktoren auf den p53-Signalweg untersucht. Die Ergebnisse wiesen daraufhin, dass die p53-Aktivierbarkeit an den mitochondrialen Aktivitätszustand und die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies gekoppelt ist, wodurch die erhöhte Chemoresistenz von Zellen in einem ruhenden Zustand erklärt werden kann. Darüber hinaus konnten bei der Evaluierung der experimentellen Ergebnisse an unabhängigen Patientenkohorten neue potentielle Resistenzfaktoren identifiziert werden. Diesbezüglich zeigte sich die Expression des Adhäsionsmoleküls CD11b (ITGAM) von prognostischer Bedeutung und war mit einem ungünstigen Therapieansprechen assoziiert. Die präsentierten Ergebnisse tragen zum grundlegenden Verständnis der molekularen und zellbiologischen Eigenschaften therapieresistenter Leukämiezellen bei und könnten einen Ausgangspunkt für individualisierte Therapiestrategien bei der pädiatrischen ALL darstellen.
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