Risk scores and their predictive ability for common complex diseases

Genotüpiseerimise ja sekveneerimisega seotud tehnoloogiate odavnemine on plahvatuslikult kasvatanud geneetiliste andmete hulka, võimaldades nende ja olemasolevate fenotüübiliste andmete kombineerimisel paljude tunnuste ning haiguste geneetilist tausta uurida. Kõige uuritumad geneetilise varieeruvuse allikad on ühenukleotiidilised polümorfismid (SNPd). Enamasti on sagedaste SNPide mõjud tunnustele üsna väikesed ning seetõttu on nad eraldiseisvana väikese prognoosivõimega. Seevastu paljude SNPide efektide kokku kombineerimisel saadav tunnus, mida nimetatakse geneetiliseks riskiskooriks, on mitmete komplekshaiguste prognoosimisel osutunud väga väärtuslikuks. Töö raames tutvustatakse topeltkaalumise meetodit, mis kaasab geneetilisse riskiskoori korraga paljusid vähekorreleeritud SNPe olemasolevast ülegenoomsest uuringust (GWAS). Antud metoodikat rakendatakse nii simulatsioonides kui ka Eesti Geenivaramu (EGV) andmetel, et iseloomustada selle töötavust erinevate haiguste korral ning võrrelda seda eelnevalt kasutatud lihtsamate meetoditega. Samuti uuriti, kas ja kuidas on geneetiliste riskiskooride prognoosimisvõime seotud sellega, millisest GWASist SNPide kaalud võetakse. Ilmnes, et erinevate GWASide põhjal tehtud geneetilised riskiskoorid samale haigusele ei pruugi olla üksteisega eriti korreleeritud ning seetõttu sõltub konkreetse isiku jaoks geneetilise eelsoodumuse hindamine vaadeldavast geneetilisest riskiskoorist ega ole seega üheselt määratud. Veel uuriti, kuidas geneetiliste riskiskooride jaotus käitub erinevates etnilistes populatsioonides. Leiti, et geneetiliste riskiskooride jaotus sõltub uuritavate populatsioonide geneetilisest struktuurist ning seetõttu ei saa geneetilise riskiskoori abil geneetilist eelsoodumust määrata populatsioonistruktuuri arvesse võtmata. Viimaks uuriti kolme tuntud mittegeneetilist riskiskoori ja nende prognoosivõimet kardiovaskulaarhaiguste jaoks EGV andmetes. Kaks riskiskoori olid Eesti andmetes hästi kalibreeritud, kuid kõige uuem ja keerulisema algoritmiga neist (QRISK2) alahindas tekkivate juhtude arvu. Samuti selgus, et antud mittegeneetiliste skooridega kaasas käivate ravijuhiste järgi tuleks pea pooltele keskealistele meestele ning veerandile keskealistele naistele, kes uuringus osalesid, soovitada kolesterooli alandavate ravimite manustamist südameveresoonkonna haiguste riski vähendamiseks.

Author

• Läll, Kristi

• haigused
• riskitegurid
• haiguse prognoos
• pärilik eelsoodumus
• geneetiline muutlikkus
• ühenukleotiidsed polümorfismid
• geneetilised assotsiatsiooniuuringud
• statistilised meetodid

Identifier

hdl:10062/63766

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/63766