Genome structural variation modulating the placenta and pregnancy maintenance

Ema ja loote vaheline suhtlus loob aluse raseduse edukaks kulgemiseks. Rasedus on naise jaoks füsioloogiline väljakutse, mida kinnitab nii varaste (korduv raseduse katkemine, KRK) kui hiliste (preeklampsia, gestatsioonidiabeet, raseduskestuse kohta suur/väike sünnikaal) rasedustüsistuste rohkus. Rasedusaegseid komplikatsioone on sageli seostatud puuduliku platsenta invasiooni ning funktsiooniga, seetõttu on äärmiselt oluline täielik arusaam platsenta bioloogiast. Platsenta geenide avaldumise tase ja dünaamika reguleerib platsenta funktsiooni ja seeläbi raseduse kulgemist. Inimese platsenta RNA molekulide profiili moduleerib geneetiline varieeruvus, millest kõige enam on uuritud ühenukleotiidseid muutusi. Käesolevas doktoritöös uuriti esmakordselt DNA koopiaarvu muutuste (copy number variation, CNV) mõju teadmata põhjusega KRK (=>3 järjestikust raseduse katkemist) tekkes. CNV-d põhjustavad nähtust, kus teatud genoomi osad on kustutatud ja teistest on tehtud lisakoopiaid. CNV-sid on seostatud mitmete erinevate haigustega, kuid vähe on uuringuid rasedustüsistuste vallas. Kogu genoomi CNV piirkondade uuring Eesti ja Taani valimites tuvastas lisakoopia ehk duplikatsiooni 5. kromosoomil, mis suurendab KRK riski naistel ligi viis korda. Antud duplikatsioon hõlmab kahte platsentas kõrgelt avaldunud geeni (PDZD2 ja GOLPH3), mida pole varasemalt rasedusega seostatud. Lisauuringus leiti, et KRK vanemate genoomides leidub enam pikki kromosoomide otste ja keskmete läheduses asuvaid muutusi, mis võivad soosida vigu kromosoomide normaalsel jagunemisel. Lisaks võrreldi kogu genoomi CNV-de profiili vanemate verest ja platsentast eraldatud DNA-s nii normaalse raseduse erinevatel trimestritel kui rasedustüsistuste korral. Tulemused näitavad, et raseduse edukaks kulgemiseks ajab platsenta oma rakkude genoomi sassi justkui vähkkasvaja. Seetõttu esineb platsenta genoomis suurel hulgal muutusi, eelkõige duplikatsioone: ligi kuus korda enam kui vanematel genoomis. Kui aga ümberkorraldusi on liiga vähe, võivad tekkida mitmed rasedusaegsed komplikatsioonid. Duplikatsioonid hõlmasid geene, mis on seotud embrüonaalse arenguga ja platsenta rakkude invasiooni toetava protsessiga. See viitab sellele, et platsenta genoomis toimunud muutused soodustavad organi tööd ja raseduse edukat kulgemist.

Author

• Kasak, Laura

Identifier

hdl:10062/59640

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/59640