Autosomal-recessive Stargardt disease: phenotypic heterogeneity and genotype-phenotype associations

Stargardti tõbi (STGD1) on kõige sagedasem pärilik võrkkesta kollatähni düstroofia põhjustades progresseeruvat nägemislangust sageli juba lapseeast. Haigust põhjustavad mutatsioonid ABCA4 geenis, mille tulemusena ladestuvad võrkkesta toksilised jääkproduktid põhjustades fotoretseptorite kadu. Praeguseks on teada üle 1000 haigustekkelise mutatsiooni ABCA4 geenis, mille tõttu on haiguse kliiniline pilt (fenotüüp) väga mitmekesine. Meie uuringu peamisteks eesmärkideks olid STGD1 puhuste võrkkesta struktuurimuutuste analüüs ja leida võimalikke seoseid haiguse fenotüüpide ja (ABCA4) mutatsioonide vahel. Doktoritöös leidsime, et vastupidiselt senise arusaama kohaselt esineb varases haiguse faasis noortel STGD1 haigetel lisaks fotoretseptorite kihi õhenemisele välise piirimembraani oluline paksenemine võrreldes kontrollgrupiga. Tõenäoliselt iseloomustab leid võrkkesta gliiarakkude mööduvat hüpertroofiat, olles STGD1 varajaseks kliiniliseks markeriks, mis omab kliinilist potentsiaali diagnoosimaks haigust varases faasis. Teiseks analüüsisime STGD1 korral harva esinevat fenotüüpi, mida nimetatakse kollatähni tsentri (fovea) tühimikuks (ingl.k. optical gap; foveal cavitation). Tegemist on foveas paiknevate fotoretseptorite kaoga, mille tulemusena moodustub võrkkesta väliskihtidesse struktuurne tühimik. Võrkkesta kuvamisuuringute analüüsil näitasime, kuidas fenotüüp dünaamiliselt kujuneb ja kaob ning lõime selle baasil arengustaadiumid. Vastupidiselt siiani juhtivale arusaamale, et STGD1 puhul esineb primaarselt võrkkesta pigmentepiteelirakkude (RPE) kõhetumine näitasime kuvamisuuringutel, et fovea tühimiku korral toimub esmaselt just fotoretseptorite kadu, millele järgneb RPE atroofia. Ühtlasi leidsime genotüübi-fenotüübi analüüsil, et STGD1 haigetel esineb statistiliselt tugev seos ABCA4 geenis paikneva p. G1961E mutatsiooni ja fovea tühimiku vahel. Kolmandaks näitasime, et STGD1 võib fenotüübilt sarnaneda hüdroksüklorokviin (Plaquenil) võrkkesta toksiliste muutusega. Moodustub nn „foveat säilitava“ fenotüübi variant, mille tulemusena on kollatähni teravanägemise punktis võrkkest suhteliselt hästi säilinud ning patsiendid on avastamise hetkel enamasti sümptomite vabad. Fenotüüpide detailne iseloomustamine, dünaamika hindamine ja genotüübi-fenotüübi seoste kirjeldamine võiks paremini aidata planeerida ja analüüsida ravimi, geeniteraapia ja tüvirakuteraapia uuringuid ja nende tulemusi STGD1 kontekstis

Author

• Nõupuu, Kalev

• pärilikud haigused
• võrkkestahaigused
• kollatähni degeneratsioon
• autosoomne retsessiivne pärilikkus
• mutatsioonid
• fenotüüp
• hereditary diseases
• retinal diseases
• macular degeneration
• autosomal recessive heredity
• mutations
• phenotype

Identifier

hdl:10062/56297

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/56297