Rôle modulateur de l'oxyde nitrique dans la vasoconstriction et l'élévation du calcium intracellulaire induites par l'endothéline-1 et le thromboxane A[indice inférieur 2] dans des vaisseaux humains et de lapins
L'endothélium vasculaire sécrète une variété de substances constrictrices comme l'endothéline-1 (ET-1) et le thromboxane A[indice inférieur 2] (TXA[indice inférieur 2]), ainsi que des substances relaxantes tel l'oxyde nitrique (NO). Ces facteurs sont importants dans la modulation du tonus vasculaire et un débalancement dans leurs niveaux est associé à plusieurs maladies cardiovasculaires. Dans ce projet de recherche, nous avons évalué les effets de différents joueurs de la voie de l'oxyde nitrique dans la modulation de la tension et des élévations calciques induites par l'ET-1 ou le U46619, un mimétique du TXA[indice inférieur 2], au niveau de vaisseaux humains et de lapins. En utilisant la technique de mesure simultanée de tension et de calcium intracellulaire libre ([Ca][indice inférieur i]), nous avons caractérisé en premier lieu les effets contractiles et calciques de l'ET-1 au niveau d'aortes humaines foetales et adultes ainsi qu'au niveau d'artères coronaires humaines et d'aortes de lapins. Des résultats similaires ont été observés avec ces différents tissus, nous permettant ainsi de continuer notre travail sur les lapins avec la possibilité d'extrapoler nos résultats à l'homme. En second lieu, nous avons montré que le sodium nitroprussiate (NaNP), un donneur d'oxyde nitrique, renverse l'augmentation de la tension induite par l'ET-1 ou le U46619 au niveau de tissus intacts et dénudés d'endothélium, mais n'affecte pas l'augmentation soutenue du calcium intracellulaire induite par les facteurs vasoactifs. Cependant, nous avons trouvé que le NaNP n'a pas des effets préventifs vis-à-vis les réponses à l'ET-1 et au U46619. Ces résultats suggèrent que la production du NO module la tension du muscle lisse vasculaire via un mécanisme endothélium- et calcium-indépendant qui est différent de celui induit par des vasoconstricteurs comme l'ET-1 et le U46619. De même, dans la présente étude, nous avons vérifié les mécanismes intracellulaires par lesquels l'oxyde nitrique médie ses actions pour moduler les réponses des muscles lisses vasculaires (MLV) en utilisant le 8-Br-GMPc et des inhibiteurs de la protéine kinase G (PKG). Nos résultats montrent que le 8-Br-cGMP atténue la tension induite par l'ET-1 en préventif et en curatif sans affecter le [Ca][indice inférieur i]. Par contre, les inhibiteurs de la PKG, le KT-5823 et le Rp-8-pCPT-cGMPS, atténuent la relaxation induite par le NaNP dans les MLV précontractés par l'ET-1. Ainsi, ces résultats suggèrent que le NO médie ses actions sur les MLV en réponse à l'ET-1, au moins en partie, via le GMPc et l'activation subséquente de la PKG. En conclusion, nos résultats montrent que le NaNP réduit la tension des vaisseaux étudiés sans affecter les élévations calciques induites par l'ET-1 et le U46619 et ceci indépendamment de l'endothélium et via des mécanismes GMPc- et PKG-dépendants.
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