{"id":{"repo_id":"sherbrooke","oai_identifier":"oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/3837"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/sherbrooke/oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/3837","repository":{"repo_id":"sherbrooke","name":"Université de Sherbrooke","base_url":"https://usherbrooke.scholaris.ca/server/oai/request"},"display":{"title":"Nouvelles stratégies de synthèse d'antagonistes de l'endothéline-1 et leurs caractérisations pharmacologiques in vitro et in vivo","abstract":"Le BQ-123 et le BQ-788 sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs ET[indice inférieur A] et ET[indice inférieur B] de l'endothéline, respectivement. Dans le présent ouvrage, nous avons d'abord élaboré des stratégies de synthèse efficace nous permettant d'accéder à ces deux types de peptides. Puis, nous les avons derivés directement avec le FITC ou indirectement à l'aide d'un espaceur, afin de produire de nouveaux antagonistes fluorescents. Les antagonistes de référence ainsi que les nouvelles molécules d'intérêts ont été caractérisés physico-chimiquement et pharmacologiquement in vitro et in vivo. En utilisant une combinaison orthogonale de groupements protecteurs, nous avons pu synthétiser le BQ-123 ainsi qu'une nouvelle série d'analogues basée sur une méthodologie de cyclisation sur phase solide développée dans nos laboratoires. Pour le BQ-788, une toute nouvelle synthèse a été développée en misant sur un nouveau protocole permettant de coupler efficacement le tripeptide (Boc-Mle-D-Trp(1-COOMe)-D-Nle-ONBzl) et l'amine 2,6- cis -diméthylpiperidine dans un excellent rendement de 87%, ce qui nous a permis d'obtenir le BQ-788 en 7 étapes avec un rendement global de 53%. Tous les analogues synthétisés ont été caractérisés physico-chimiquement (RMN [indice supérieur 1] H, SM, CCM et HPLC). De plus, la caractérisation pharmaco-dynamique de ces analogues a été effectuée in vitro dans l'artère carotide (A.C.L.) (une préparation riche en récepteur ET[indice inférieur A] ) et dans l'artère pulmonaire de lapin (A.P.L.) (riche en récepteur ET[indice inférieur B] ) et enfin in vivo dans un modèle murin pour leur capacité à diminuer l'augmentation de pression artérielle suite à l'injection d'un agent presseur (ET-1 ou IRL 1620). Les nouvelles molécules fluorescentes et non-fluorescentes ont été systématiquement caractérisées in vitro et comparées aux composés de référence. Le plus puissant antagoniste ET[indice inférieur A] de la série, le BDN-123NLF (pA[indice inférieur 2] = 7.10, r = 0.98), est un analogue fluorescent du BQ-123 (pA[indice inférieur 2] = 6.77, r = 0.99) qui n'est pas actif sur l'A.P.L. et qui n'a aucune activité agoniste. Le BDN-123NLF (1.0 mg/kg i.v.) est spécifique puisqu'il n'affecte pas l'élévation de pression artérielle induite par l'Ang II (0.05 nmol/kg i.v.). Le plus puissant et compétitif de la nouvelle série ET[indice inférieur B] est le BDN-788N (pA[indice inférieur 2] = 7.07, r = 0.99). Le BDN-788NF (pA [indice inférieur 2] = 6.52, r = 0.98), son équivalent fluorescent, possède une affinité apparente inférieure au BQ-788 (pA [indice inférieur2] = 8.24, r = 0.97). Malgré tout, il conserve ces propriétés de sélectivité et de spécificité tout comme le BDN-123NLF. Ces nouveaux antagonistes fluorescents pourraient s'avérer être de puissants outils pharmacologiques pour étudier le système endothélinergique in situ.","abstract_html":"Le BQ-123 et le BQ-788 sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs ET[indice inférieur A] et ET[indice inférieur B] de l'endothéline, respectivement. Dans le présent ouvrage, nous avons d'abord élaboré des stratégies de synthèse efficace nous permettant d'accéder à ces deux types de peptides. 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