{"id":{"repo_id":"sherbrooke","oai_identifier":"oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/22135"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/sherbrooke/oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/22135","repository":{"repo_id":"sherbrooke","name":"Université de Sherbrooke","base_url":"https://usherbrooke.scholaris.ca/server/oai/request"},"display":{"title":"Caractérisation d’une autophagie dysfonctionnelle dans les cellules souches ou progénitrices adultes sur le devenir de la cellule intestinale","abstract":"Un dysfonctionnement des mécanismes régulant l’homéostasie intestinale comme l’autophagie est associé aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Chez Drosophila melanogaster, l’inhibition de l’autophagie spécifiquement dans les cellules souches intestinales (ISC) adultes régule différemment leur prolifération dans le temps. Un renouvellement approprié de l’intestin requiert un équilibre entre la prolifération des cellules souches intestinales et la différenciation. Ce processus catabolique peut affecter autant la prolifération que la différenciation des cellules souches somatiques des testicules ou hématopoïétiques. Nous supposons qu’une autophagie dysfonctionnelle, dans les cellules souches intestinales et/ou progénitrices, perturbera la différenciation des cellules intestinales. Nos résultats montrent que dix jours d’inhibition de l’autophagie dans les ISC adultes, induite par la perte des gènes au cœur du processus ou des régulateurs de la fusion autophagosomes-lysosomes, augmentent la population de cellules entéroendocrines, ainsi que l’activité transcriptionnelle de Stat92E. Un criblage, ciblant les régulateurs impliqués dans la prolifération ou dans la différenciation, a mis en évidence qu’une autophagie dysfonctionnelle dans les cellules souches intestinales adultes active Stat92E en aval de la kinase Hop (orthologue de JAK) et induisant la hausse de cellules entéroendocrines. Finalement, les techniques de traçage cellulaire ont confirmé qu’un défaut de l’autophagie dans les cellules souches intestinales favorise la différenciation en cellules entéroendocrines sans affecter les entérocytes. À long terme, une autophagie dysfonctionnelle dans les cellules souches intestinales est suffisante pour diminuer la survie des drosophiles. Cependant, l’effet bénéfique de l’inhibition de Stat92E semble diminuer avec le temps et n’est pas suffisant pour améliorer la survie des drosophiles, arborant un défaut d’autophagie dans les cellules souches intestinales. Étonnamment, dans les entéroblastes, cellules progénitrices destinées à la différenciation en entérocytes, l’inhibition de l’autophagie induit également de manière paracrine une hausse du nombre de cellules entéroendocrines. De plus, la déplétion dans les entéroblastes de Rab21, régulateur de la fusion autophagosome-lysosome, induit une augmentation de la prolifération des cellules souches et une diminution de l’activité de Stat92E, possiblement par sa fonction dans l’autophagie. En somme, ces travaux mettent en évidence un rôle pour le mécanisme d’autophagie dans la régulation de la différenciation des cellules entéroendocrines et une interaction génétique avec la voie JAK-STAT.","abstract_html":"Un dysfonctionnement des mécanismes régulant l’homéostasie intestinale comme l’autophagie est associé aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Chez Drosophila melanogaster, l’inhibition de l’autophagie spécifiquement dans les cellules souches intestinales (ISC) adultes régule différemment leur prolifération dans le temps. Un renouvellement approprié de l’intestin requiert un équilibre entre la prolifération des cellules souches intestinales et la différenciation. 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In Drosophila melanogaster, autophagy inhibition, specifically in adult intestinal stem cells (ISCs), modulates differently their proliferation over time. Appropriate intestinal renewal requires a balance between ISC proliferation and differentiation. Since this intracellular catabolic mechanism can affect the switch between stemness and differentiation, we wondered if autophagy in ISCs may contribute to intestinal epithelium renewal. The small GTPase Rab21 has been recently identified by a genome-wide interfering RNA screen as a potential ISC regulator. Rab21, activated by Sbf, induces the endosomal sorting of SNARE Vamp7 towards lysosomes, which is required for autophagosome-lysosome fusion. Given this, we hypothesized that dysfunctional autophagy in intestinal stem cells or progenitor cells could disturb drosophila intestinal cell differentiation. Herein, we show that in adult ISCs, the loss of core autophagy genes and regulators of autophagosome-lysosome fusion increased the enteroendocrine cell population and transcriptional activity of Stat92E. Functional experiments with cell fate regulators involved in enteroendocrine or enterocyte differentiation or proliferation suggested that dysfunctional autophagy in adult ISCs enhanced Stat92E activity downstream of Hop/JAK kinase. Finally, lineage-tracing analyses confirmed that autophagy inhibition autonomously promotes enteroendocrine cell differentiation without affecting enterocyte differentiation. Thus, our data demonstrates that, under homeostatic conditions, basal autophagy limits enteroendocrine cell differentiation by controlling Stat92E activity. A longterm autophagy defect in intestinal stem cells is sufficient to reduce Drosophila survival. However, the beneficial effect of Stat92E inhibition seems to decrease over time and does not rescue the fly's lifespan, displaying a dysfunctional autophagy in ISCs. Surprisingly, in enteroblastes, progenitor cells specified to enterocyte differentiation, autophagy defects also increased the population of enteroendocrine cells in a non-cell autonomous way. Besides, in enteroblastes, autophagy inhibition caused by Rab21 depletion increased stem cell proliferation and reduced Stat92E activity. Taken together, our data highlight the role of the autophagy mechanism in enteroendocrine cell differentiation and a genetic interaction with the JAK-STAT pathway."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Caractérisation d’une autophagie dysfonctionnelle dans les cellules souches ou progénitrices adultes sur le devenir de la cellule intestinale"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor.advisor":["Jean, Steve"],"dc:creator":["Lacarrière, Camille"],"dc:date.accessioned":["2024-10-28T18:11:43Z"],"dc:date.available":["2024-10-28T18:11:43Z"],"dc:date.issued":["2024"],"dc:description.abstract":["Un dysfonctionnement des mécanismes régulant l’homéostasie intestinale comme l’autophagie est associé aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Chez Drosophila melanogaster, l’inhibition de l’autophagie spécifiquement dans les cellules souches intestinales (ISC) adultes régule différemment leur prolifération dans le temps. 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However, the beneficial effect of Stat92E inhibition seems to decrease over time and does not rescue the fly's lifespan, displaying a dysfunctional autophagy in ISCs. Surprisingly, in enteroblastes, progenitor cells specified to enterocyte differentiation, autophagy defects also increased the population of enteroendocrine cells in a non-cell autonomous way. Besides, in enteroblastes, autophagy inhibition caused by Rab21 depletion increased stem cell proliferation and reduced Stat92E activity. 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