{"id":{"repo_id":"sherbrooke","oai_identifier":"oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/21682"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/sherbrooke/oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/21682","repository":{"repo_id":"sherbrooke","name":"Université de Sherbrooke","base_url":"https://usherbrooke.scholaris.ca/server/oai/request"},"display":{"title":"Étude d’un mécanisme d’induction de la sénescence par les défauts de la machinerie d’épissage","abstract":"La sénescence est un état cellulaire de réponse au stress jouant le rôle de barrière physiologique au développement et à la progression du cancer. La sénescence est principalement définie par une morphologie cellulaire élargie, un arrêt permanent de la prolifération, une accumulation de la β-galactosidase lysosomale, ainsi que la sécrétion de facteurs inflammatoires. En plus de ces caractéristiques distinctives, la sénescence présente des changements au niveau de l’épissage alternatif. L’épissage est un mécanisme servant au clivage des introns et à la liaison des exons proximaux, participant à la maturation de l’ARN prémessager. Ce processus moléculaire est orchestré par le spliceosome, lui-même composé de 5 complexes ribonucléoprotéiques incluant plusieurs centaines de protéines. Chez les métazoaires, l’épissage est modulé par des protéines régulatrices de l’épissage qui contribuent à l’inhibition ou la facilitation de la catalyse d’un site d’épissage. Cet épissage alternatif peut mener à l’inclusion d’introns, l’exclusion d’exons, ainsi qu’à la sélection de sites dits 3’ ou 5’ alternatifs, permettant ainsi la production d’une grande variété d’ARN messagers à partir d’un seul ARN prémessager matrice. Afin de comprendre davantage la fonctionnalité des variations de l’épissage alternatif dans le contexte de la sénescence cellulaire, le transcriptome de cellules non sénescentes et sénescentes a été séquencé. Cette analyse a révélé que lors de la sénescence, les gènes codant pour des protéines du spliceosome sont généralement à la baisse et les introns sont davantage retenus, suggérant une inhibition de l’épissage. Par l’utilisation de drogues inhibitrices de l’épissage ainsi que par la répression de membre constitutif du spliceosome, nous avons démontré que le bouleversement de l’épissage induit la sénescence. Afin d’explorer le potentiel mécanisme d’action, les transcrits dont l’épissage alternatif était le plus altéré lors de la sénescence ont été monitorés lors de traitements aux drogues inhibitrices de l’épissage. L’épissage alternatif de l’exon 6 de MDM4, générant le variant MDM4-S, s’est avéré être le plus réactif aux traitements. Finalement, une répression des variants de MDM4 ainsi qu’un sauvetage de la forme courte MDM4-S, ont démontré l'importance de l’épissage de MDM4 dans l’induction de la sénescence ainsi que dans l’amélioration de la survie cellulaire. Cette thèse présente donc des avancements importants dans notre compréhension des mécanismes d’induction de la sénescence et place l’épissage alternatif de MDM4 comme un détecteur de défauts du spliceosome fonctionnel contribuant à plusieurs phénotypes de la sénescence.","abstract_html":"La sénescence est un état cellulaire de réponse au stress jouant le rôle de barrière physiologique au développement et à la progression du cancer. La sénescence est principalement définie par une morphologie cellulaire élargie, un arrêt permanent de la prolifération, une accumulation de la β-galactosidase lysosomale, ainsi que la sécrétion de facteurs inflammatoires. En plus de ces caractéristiques distinctives, la sénescence présente des changements au niveau de l’épissage alternatif. L’épissage est un mécanisme servant au clivage des introns et à la liaison des exons proximaux, participant à la maturation de l’ARN prémessager. 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Senescence is primarily characterized by enlarged cellular morphology, permanent proliferation arrest, accumulation of lysosomal βgalactosidase, and the secretion of inflammatory factors. In addition to these hallmarks, senescence exhibits changes in alternative splicing. Splicing is the process responsible for intron removal and the joining of proximal exons, contributing to the maturation of premessenger RNA. This molecular process is orchestrated by the spliceosome, composed of five ribonucleoproteins that include hundreds of proteins. In metazoans, splicing is modulated by splicing regulators that contribute to the inhibition or facilitation of the splicing site catalysis. This alternative splicing can lead to intron retentions, exon exclusions, and the selection of alternative 3' or 5' sites, thus allowing the production of a wide variety of messenger RNAs from a single pre-messenger RNA template. To further understand the role of alternative splicing regulation in the context of cellular senescence, the transcriptome of non-senescent and senescent cells was sequenced. This analysis revealed that during senescence, genes encoding spliceosome proteins are generally downregulated, and introns are more retained, suggesting an inhibition of splicing. Using splicing inhibitors and by knocking down spliceosome-related transcripts, we demonstrated that splicing defects induce senescence. To explore the potential mechanism of action, transcripts with the most altered alternative splicing in senescence were monitored during treatment with splicing inhibitor compounds. Alternative splicing of MDM4 exon 6, which produce the MDM4-S variant, proved to be the most responsive to all treatments. Finally, the knockdown of endogenous MDM4 and the rescue of MDM4-S variant suggested a role for MDM4 splicing in inducing senescence and improving cell survival. This thesis thus presents significant advancements in our understanding of senescence induction mechanisms and positions alternative splicing of MDM4 as a functional spliceosome defect sensor that contributes to multiple senescence phenotypes."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Étude d’un mécanisme d’induction de la sénescence par les défauts de la machinerie d’épissage"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor.advisor":["Chabot, Benoît"],"dc:creator":["Deschênes, Mathieu"],"dc:date.accessioned":["2024-06-05T20:17:42Z"],"dc:date.available":["2024-06-05T20:17:42Z"],"dc:date.issued":["2024"],"dc:description.abstract":["La sénescence est un état cellulaire de réponse au stress jouant le rôle de barrière physiologique au développement et à la progression du cancer. 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