Development of 64Cu/NOTA-terpyridine platinum conjugates as chemoradiotheranostic agents

Le cancer colorectal est l'un des cancers les plus répandus dans le monde et au Canada. Il présente une résistance intrinsèque et acquise aux agents chimiothérapeutiques à base de platine. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la résistance des tumeurs à ces agents, y compris une internalisation réduite et un efflux accru ainsi qu'une réparation efficace. Pour surmonter la résistance aux médicaments à base de platine, de nouvelles classes de dérivés de platine ont été proposées, y compris des composés de terpyridine (TP) qui ont une structure planaire carrée ciblant les structures secondaires G-quadruplex de l'ADN. Par intercalation des TP, la stabilité des G-quadruplex sera améliorée, provoquant l'élimination du complexe protecteur Shelterin des télomères. Cela conduira à une réponse aux dommages à l'ADN, à l'attrition des télomères suivi de l'induction de la sénescence cellulaire et de l'apoptose. La nouveauté de notre recherche est d'abord de cibler les effets néfastes des TP sur l'ADN vers les régions riches en guanine du génome, et deuxièmement de fixer un radio-isotope en tant que générateur in situ d'espèces réactives qui pourrait augmenter davantage les dommages à l'ADN. Nos travaux antérieurs suggèrent que les radiations ionisantes améliorent les effets néfastes d’agents chimiothérapeutiques à base de platine sur l'ADN par la génération d'électrons à faible énergie (LEE). En conséquence, nous avons synthétisé de nouveaux agents chimioradiothéranostiques (thérapeutique et diagnostique) en conjuguant un fragment TP, qui s'intercale dans l'ADN G-quadruplex, à un chélateur d'acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique (NOTA) pour la complexation cuivre-64 (64Cu, T1/2 = 12,7 h; EC, [43.1%]; β+, 0,653 MeV [17,8%]; β−, 0,579 MeV [38,4%]). Via l'émission d'électrons Auger et de positrons, le 64Cu est une source prolifique et locale de LEE qui peut détruire sélectivement les domaines sensibles de l'ADN et ainsi induire la mort cellulaire par interférence avec l'activité de la télomérase, l'induction du raccourcissement des télomères et des dommages aux promoteurs oncogènes. En combinant le 64Cu avec un conjugué NOTA-TP, nous nous attendons à ce que les lésions induites par les LEE et les modifications de l'ADN dues à l'intercalation du médicament platine dans le G-quadruplex soient corrélées dans le temps et dans l'espace. Les composés [64Cu]Cu-NOTA-TP devraient également permettre l'évaluation de la captation tumorale et de la distribution tissulaire après l'administration par imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) du corps entier. Mon objectif principal est d'étudier les effets de la chimoradiothérapie (CRT) et les propriétés d'imagerie de deux nouveaux agents theranostiques de type [64Cu]Cu-NOTA-TP. Les objectifs spécifiques sont les suivants: 1) Évaluer la cytotoxicité, l'absorption cellulaire et subcellulaire ainsi que la cinétique d'efflux des composés [64Cu]Cu-NOTA-TP 1 et 2. 2) Étudier le potentiel thérapeutique et l'innocuité du composé [64Cu]Cu-NOTA-TP le plus prometteur. 3) Réaliser l'imagerie TEP, la biodistribution et la dosimétrie dans des modèles animaux appropriés de 1 et 2.

Name thesis:degree_name

Ph. D.

Level thesis:degree_level

Doctorat

Discipline thesis:degree_discipline

Sciences des radiations et imagerie biomédicale

Grantor dc:publisher

Université de Sherbrooke

Year dc:date.issued

2022

Author dc:creator

• Khosravifarsani, Meysam

Advisors dc:contributor.advisor

• Guérin, Brigitte
• Sanche, Léon

• Terpyridine platinum complexes
• Copper-64
• Radiotheranostic agent
• Resistance
• Colorectal cancer

Language dc:language.iso

en

Handle dc:identifier.uri

http://hdl.handle.net/11143/19340

OAI identifier oai:identifier

oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/19340