L’athérosclérose est à l’origine de nombreuses maladies cardiovasculaires et il s’agit d’une des principales complications macrovasculaires qui est directement lié à l’obésité. Ce phénomène entraine la formation de plaques de gras à l’intérieur de l’aorte due à l’accumulation de cholestérol dans l’espace sous-endothélial. Les voies de signalisations intracellulaires MAPK régissent l’ensemble des étapes menant à la formation de ces plaques et sont régulées par de nombreuses phosphatases comme les DUSPs. Notre laboratoire s’intéresse particulièrement aux rôles de DUSP4 sur le développement des maladies cardiovasculaires et les maladies rénales. Dans ce contexte, nous avons voulu déterminer le rôle de DUSP4 dans le développement de l’athérosclérose. Quelques études ont révélé qu’une délétion de DUSP1 dans un modèle de souris Apoe-/- entraine une importante diminution du pourcentage de plaques athérosclérotiques. Est-ce que la délétion de DUSP4 chez une souris Apoe-/- entraine également une diminution de la pathologie? Nos objectifs de recherches sont de déterminer le rôle de DUSP4 sur le développement de l’athérosclérose ainsi que sur l’expression des marqueurs inflammatoires clés exprimés par les macrophages. Des modèles de souris Apoe-/- et Apoe-/- Dusp4-/- ont été soumis à une diète riche en gras à partir de 2 mois d’âge et euthanasiés à 3 mois. L’aorte des souris a été soumise à une coloration en phase Oil red O pour calculer le pourcentage de plaque. L’artère bronchiocéphalitique a été isolée pour l’observation de la complexité de la plaque par marquage immunohistochimique au trichrome de Masson, Mac-2 et a-SMA. Le sang a été récolté afin de déterminer le profil inflammatoire des différents groupes de souris par Luminex et cytométrie de flux. Les modèles de souris Apoe-/- et Apoe-/- Dusp4-/- , sans diète gras, ont été utilisés afin d’isoler les macrophages péritonéaux après stimulation au thioglycolate à 3 mois d’âge. Ces cellules ont été traitées avec et sans palmitate à 75 µM durant 24h afin d’isoler les protéines et l’ARNm afin d’étudier l’activation de p38, ERK, JNK, l’expression de DUSP4 par immunobuvardage et l’expression de cytokines inflammatoires par RT-qPCR. In vivo, nos résultats ont démontré que le pourcentage de plaque, la complexité de la plaque et le profil proinflammatoire était fortement réduit chez les souris Apoe-/- Dusp4-/- par rapport aux souris Apoe-/- . Ex vivo, nous avons observé que le palmitate active p38 et ERK et augmente l’expression de DUSP4 dans les macrophages. Nous avons constaté que la délétion DUSP4 a entrainé une suractivation de p38 et ERK avec le palmitate et augmentée l’expression de DUSP1, IL-1a, CCL2 et M-CSF. En conclusion, nos résultats ont permis de montrer que la délétion de DUSP4 entraine une diminution de l’athérosclérose et que le palmitate induit l’activation de p38 et ERK dans les macrophages. Le rôle de DUSP4 et du palmitate reste encore à préciser dans le processus inflammatoire menant au développement de l’athérosclérose.
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