Caractérisation du rôle du récepteur P2X7 dans le transport du glucose par les cellules épithéliales intestinales et le contrôle de la glycémie et du métabolisme
Dans l’intestin, le récepteur P2X7, un membre unique de la famille P2X, est fortement exprimé à la surface des cellules épithéliales intestinales le long des villosités, ce qui suggère un autre rôle pour ce récepteur que l’induction de l’apoptose des cellules à l’apex des villosités. Dans des modèles de cellules intestinales, nous avons mis en évidence qu’à la suite de l’activation du récepteur P2X7, la translocation à la membrane de GLUT2, le transporteur facilité du glucose, du fructose et du galactose dans l’intestin, était diminuée. Cette diminution d’expression s’accompagne d’une diminution d’absorption dans les cellules IEC-6 et d’une diminution du transport transcellulaire à travers une monocouche de cellules Caco-2 différenciées. En fait, comme nous l’avons montrée, l’internalisation de GLUT2 est induite par une voie de signalisation impliquant les protéines PI4K, PLC[gamma]-1, PKC[delta] et PKD1. Nous avons alors entrepris une série d’études pour déterminer quel était l’impact d’une délétion du gène P2rx7 sur le métabolisme du glucose dans un modèle de souris pour lequel l’expression de P2rx7 est invalidée (P2rx7-/-). Dans ce modèle, nous avons mesuré que les souris P2rx7-/- ont une masse significativement plus grande dès le sevrage. Des tests de tolérance au glucose sur des souris âgées de 3 semaines montrent une hyperglycémie qui se traduit par une concentration maximale de glucose sanguin plus élevé que le maximum de glycémie mesuré chez les souris normales. Cet état évolue à l’âge de 12 semaines avec une glycémie qui reste plus forte jusqu’à 90 min dans les souris P2rx7-/- par rapport aux souris contrôles. Nous avons également observé chez ces souris un taux d’insuline et de triglycérides significativement plus haut. La glycémie à jeun est aussi plus haute de façon significative à partir de 12 semaines. Cette différence de glycémie peut s’expliquer par une expression plus importante du transporteur GLUT2 à la surface apicale des cellules épithéliales dans le jéjunum des souris mutantes. Cette insertion systématique du transporteur semble favoriser une absorption rapide du glucose et le transport transcellulaire de celui-ci dans le sang. Enfin, l’augmentation de la glycémie a des conséquences sur le foie puisque les souris P2rx7-/- ont la voie de la lipogenèse active au sevrage et développent une stéatose hépatique avec accumulation croissante avec le temps de gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme des cellules. L’ensemble des données suggère que le récepteur P2X7 joue un rôle majeur dans l’homéostasie du glucose.
P2X7, GLUT2, Homéostasie du glucose, Intestin
Networked Digital Library of Theses and Dissertations