Implicación de la disfunción glial en la evolución de la patología en pacientes de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo que cursa con un deterioro progresivo de las funciones cognitivas, llegando a ser una enfermedad altamente incapacitante. Actualmente, uno de los principales retos biomédicos a los que se enfrenta nuestra sociedad es el desarrollo de terapias que frenen o, al menos, retrasen la progresión de esta patología. Los continuos fracasos terapéuticos, basados principalmente en la hipótesis de la cascada amiloide, han promovido el desarrollo de hipótesis alternativas en las que la respuesta inmune, tanto central (mediada por microglía y astrocitos) como periférica, desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. En esta línea, planteamos definir la firma molecular de microglía y astrocitos en pacientes de Alzheimer, así como caracterizar su heterogeneidad morfológica, regional y funcional, y, además, determinar si se produce infiltración de células inmunes periféricas en el sistema nervioso central de dichos pacientes. Para ello, hemos empleado técnicas bioquímicas, transcriptómicas y de imagen en muestras post mortem de hipocampo y corteza frontal de pacientes de Alzheimer, así como estudios in vitro y en modelos animales con patologías amiloide y neurofibrilar. Nuestros resultados en humanos reflejan que, en la corteza frontal se produce una acumulación de Aβ más severa y temprana que en el hipocampo. En ambas regiones existe una degeneración importante de neuronas PV+, probablemente mediada por la patología Tau y el sistema del complemento. También observamos que la respuesta microglial es distinta en las dos regiones estudiadas; en la corteza frontal de pacientes de Alzheimer no se produce, como en el hipocampo, una disminución en la población microglial, pero sí una alteración hacia un fenotipo activo que podría estar mediado por formas de Aβ. Con relación a los astrocitos, proponemos que las especies solubles de Aβ y/o Tau participan en el desarrollo de un fenotipo disfuncional, que se manifiesta con un perfil transcripcional reactivo e hipometabólico. Como consecuencia, la protección astroglial es menor, y se activa la respuesta del complemento, reforzando la hipótesis de que la disfunción astroglial podría estar implicada en las deficiencias sinápticas y la neurodegeneración asociadas a la EA. Para profundizar en la firma molecular de microglía y astrocitos en la EA, hemos desarrollado una novedosa aproximación experimental que nos ha permitido estudiar, por primera vez, hasta 17 marcadores gliales diferentes en una misma sección de tejido de pacientes de Alzheimer, de forma cuantitativa, con elevada resolución, y sin perder la celularidad, morfología y distribución espacial. Por otra parte, demostramos que en el parénquima cerebral de pacientes de Alzheimer se produce infiltración de CDM. Esta infiltración está asociada a una patología más severa, y parece ser consecuencia de diversos factores, entre los que destacamos la alteración en la función glial y vascular, el reclutamiento a través del eje CCL2/CCR2 y la transmigración a través de la BHE. En conclusión, proponemos que en pacientes de EA se produce una importante disfunción glial, caracterizada por un aumento en la respuesta reactiva y neurotóxica, pero sobre todo por una disminución en las funciones homeostáticas y protectoras. Este hecho podría facilitar junto a otros factores, la infiltración de CDM. Por tanto, postulamos que la disfunción glial es un mecanismo patogénico fundamental en la EA, y una potencial herramienta terapéutica.
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