Identificación y caracterización de subtipos de enfermedad en sarcoma de Ewing mediante técnicas moleculares de cribado masivo enfocadas al descubrimiento de biomarcadores y dianas terapéuticas
[ES]El Sarcoma de Ewing (SE) es una neoplasia agresiva de huesos y tejidos blandos que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. Debido a los avances en terapia multimodal se han alcanzado tasas de supervivencia del 70% en los pacientes con enfermedad localizada. No obstante, el pronóstico de los pacientes con enfermedad diseminada o recaída está todavía por debajo del 20%. La amplia mayoría de la investigación llevada a cabo en SE se ha centrado en estudiar las implicaciones moleculares de las proteínas quiméricas EWS-ETS, a las que se considera el evento primario de la enfermedad. Por el contrario, la presencia y contribución de otras alteraciones moleculares (a las cuales llamaremos secundarias) ha recibido muy poca atención. En el presente trabajo de tesis se ha caracterizado mediante técnicas de cribado masivo (de tipo microarray) un primer grupo de 67 muestras de tumores primarios de SE con el objetivo de identificar las Alteraciones de Número de Copia (ANC) con mayor impacto clínico, en un estudio retrospectivo de correlación con dichos parámetros clínicos. Como resultado se ha hallado la ganancia del brazo cromosómico 1q (1qG) como la principal ANC, con una marcada asociación con una corta supervivencia y recaída de los pacientes. El estudio de los datos transcriptómicos (microarrays de expresión) de un segundo grupo muestral (n=38), parcialmente caracterizado para ANC, permitió establecer el efecto de la 1qG a nivel de los transcritos celulares, encontrándose una fuerte desregulación del ciclo celular y una ganancia de las funciones de ubiquitinación proteica. Finalmente se validó un gen candidato en 1q, DTL, que demostró ser un elemento clave en el fenotipo molecular anteriormente descrito, cuya inhibición en líneas celulares de SE con 1qG y sobreexpresión de dicho gen resultó en una casi completa abolición de la proliferación celular tanto in vitro como in vivo.
Tesis y disertaciones académicas, Universidad de Salamanca (España), Academic dissertations, Cardinogenesis, Genética humana, Cultivo celular, Biología Molecular
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