Leptin verbessert weibliche Fertilitätsmarker bei Lipodystrophie
Übergewicht und Adipositas beeinflussen die männliche und weibliche Fertilität negativ. Im Gegensatz zur Adipositas kommt es bei Lipodystrophie zu einem selektiven Verlust von Fettgewebe. Ähnlich zur Adipositas treten auch bei Lipodystrophie metabolische und vaskuläre Folgeerkrankungen auf. Weibliche Lipodystrophie-Patientinnen leiden im Erwachsenenalter häufig an einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit primärer oder sekundärer Amenorrhoe. Patienten mit Lipodystrophie haben signifikant niedrigere Leptinspiegel. Leptin ist ein bekannter Mediator und Modulator der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und beeinflusst somit die Reproduktionsfähigkeit. Inwiefern die Gabe von Leptin die Fertilität bei Lipodystrophie beeinflusst, ist bis jetzt unzureichend untersucht. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Fertilität im Tiermodel der generalisierten Lipodystrophie und der Einfluss einer Leptintherapie. Hierzu wurden C57BL/6 Mäuse mit Lipodystrophie über 8 Wochen mit Kochsalz oder Leptin behandelt und mit Kontrollmäusen ohne Lipodystrophie verglichen. Die mittlere Zahl von Nachkommen war 37% geringer bei Verpaarung von weiblichen Lipodystrophie-Tieren mit männlichen Kontrollen (n = 3,3) verglichen zu männlichen Lipodystrophie-Tieren mit weiblichen Kontrollen (n = 5,2; p < 0,05). Diese Befunde sind vereinbar mit Daten beim Menschen, wo eine Lipodystrophie-assoziierte Subfertilität insbesondere bei Frauen auftritt. Das mittlere Uterusgewicht war signifikant niedriger bei Kochsalz-behandelten Lipodystrophie-Mäusen (18,8 mg) verglichen zu Kontrollen (52,9 mg; p < 0,0001). Eine Behandlung von Lipodystrophie-Mäusen mit Leptin führte zu einer deutlichen und statistisch signifikanten Erhöhung des Uterusgewichts (46,5 mg; p < 0,001) verglichen zu Kochsalz-behandelten Tieren. Die mittlere Zahl von corpora lutea pro Ovar war signifikant niedriger in Kochsalz-behandelten Lipodystrophie-Tieren verglichen zu Kontrollen (p < 0,01) und Leptin-behandelten Tieren (p < 0,05). Mechanistische Untersuchungen wiesen nach, dass die mRNA-Expression des follicle-stimulating hormone-Rezeptors (p < 0,01) und Östrogen-Rezeptors β (p < 0,05) in Ovarien sowie von luteinizing hormone β (p < 0,001) und follicle-stimulating hormone β (p < 0,05) in der Hypophyse signifikant erhöht war in Kochsalz- behandelten Lipodystrophie-Mäusen verglichen zu Kontrollen. Zusätzlich war die Zeit bis zur vaginalen Öffnung, welches als weiblicher Pubertätsmarker fungiert, um 12,5 Tage verzögert in Lipodystrophie-Tieren (50,9 Tage) verglichen zu Kontrollen (38,4 Tage; p < 0,001). Zusammenfassend wird eine weibliche Subfertilität in einem Mausmodell der Lipodystrophie nachgewiesen. Diese Subfertilität wird durch Leptingabe positiv beeinflusst. In weiterführenden Studien sollte nun bestimmt werden, ob die weibliche Subfertilität bei Patientinnen mit Lipodystrophie ebenfalls durch Leptin verbessert wird. Hierbei ist anzumerken, dass Leptin mittlerweile sowohl in der USA als auch in der EU als Therapeutikum bei Lipodystrophie zugelassen wurde, nachdem es über viele Jahre nur im Rahmen von compassionate use-Programmen verfügbar war.
Fertilität, Leptin, Lipodystrophie, Reproduktion
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