Der Einfluss des Eisenstoffwechsels und die Rolle der peripheren nervalen Inflammation in der Entwicklung der peripheren Neuropathie bei adipösen nichtdiabetischen leptindefizienten ob/ob-Mäusen

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Zusammenhang zwischen Eisenstoffwechsel, Adipositas, Metabolischem Syndrom und dem Inflammationsprozess peripherer Nerven. Die periphere Neuropathie ist eine Erkrankung, die sich im Rahmen von Stoffwechselentgleisungen entwickeln kann. Bekannt ist der Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und dem Auftreten der peripheren Neuropathie. Bislang gibt es nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen der peripheren Neuropathie und anderen Stoffwechselsituationen untersuchten. Wir haben uns mit dem gleichzeitigen Auftreten der Adipositas, des MetS und der peripheren Neuropathie beschäftigt. Dabei wurde der Einfluss des Eisenstoffwechsels in diesem Zusammenhang genauer betrachtet. In dieser Studie konnte am Mausmodell gezeigt werden, dass eine Degeneration der Nervenfasern an peripheren Nerven der Fußsohle und des Nervus ischiadicus durch Eisenmangel gefördert wird. Hingegen konnte ein durch exogene Eisenaufnahme entstandener erhöhter Eisengehalt diesen degenerativen Prozess verlangsamen. Unsere Untersuchungen konnten periphere Nervenschäden aufzeigen, wobei es vor allem zu einer Gewebsdegeneration distaler Axone kam. Vermutlich stellt die umgebende Entzündungsreaktion, die wir anhand der hohen Anzahl von Monozyten und autokriner Zytokine detektierten, einen ausschlaggebenden Faktor im Pathomechanismus der peripheren Neuropathie dar. TNF-α wird von den Entzündungszellen oder von Zellen im Fettgewebe sezerniert, die zu Veränderungen an der Blut-Nervenschranke führen. Dadurch kann es zu schädigenden Effekten im Nervengewebe kommen. Außerdem kann TNF-α als Entzündungsmediator weitere immunkompetente Zellen, wie Leukozyten, Makrophagen oder T- Zellen anlocken, die in das Endoneurium eindringen (Baum et al., 2016). Es konnte festgestellt werden, dass die Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren an peripheren Nerven auch ohne gleichzeitigem Auftreten einer Hyperglykämie induziert wird. Des Weiteren sahen wir, dass dieser Pathomechanismus durch freies Eisen beeinflusst werden kann. Bei den ob/ob-Mäusen, die eine Mangeleisendiät bekamen, konnte eine gesteigerte Anzahl proinflammatorischer Zellen, sowie eine vermehrte Expression des TNF-α-Proteins nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis lässt uns auf einen proinflammatorischen Einfluss durch Eisenmangel schließen. Ein genauer Zusammenhang dieses Effekts zwischen Eisenmangel und Adipositas bzw. MetS ist noch unklar. Bemerkenswerterweise zeigen neueste Studien, dass Adipositas einen modulierenden Effekt auf den Eisengehalt von Adipozytenmakrophagen und der Ausschüttung von Gewebseisen hat (Orr et al., 2014). Eine hochkalorische Diät erhöhte die absolute Makrophagenzahl im Fettgewebe. Dieser Anstieg konnte vor allem bei geringem Eisengehalt nachgewiesen werden. Eine verminderte Genexpression antiinflammatorischer Faktoren und eine verstärkte Expression proinflammatorischer Mediatoren konnte bei mangelndem Eisen aufgezeigt werden (Orr et al., 2014). Ein gestörter Eisenstoffwechsel bei Makrophagen mit hohem Eisengehalt war mit einer Eisenüberladung in Adipozyten und einem Eisenmangel in der Leber verbunden. Mit zunehmender Eisenkonzentration wurden weniger entzündungsstimulierende Signale durch Makrophagen gesendet. Die Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine waren in Gegenwart von Eisen vermindert (Gan et al., 2017). In der Pathologie der peripheren Neuropathie und der modulatorischen Rolle des Eisenstoffwechsels ließ sich kein Zusammenhang zum Blutglukosespiegel herstellen. In unserer Studie konnte auch ohne Vorliegen einer Hyperglykämie eine Inflammation an peripheren Nerven beobachtet werden. Eine chronische Inflammation des Fettgewebes geht mit einer gestörten Signalübertragung des Insulinhaushaltes und einem kompromittierten Triglyzeridspeicher einher (O’Brien et al., 2017). Wir konnten aufzeigen, dass der Funktionsverlust peripherer Nerven bei länger anhaltendem Eisenmangel ausgeprägter ist als bei einer Eisenüberladung. Der Einfluss des Eisenstoffwechsels im peripheren Nervensystem ist noch relativ unklar und wenig beschrieben. Für uns ist es wichtig, die Rolle des Eisens im Entstehungsprozess der peripheren Neuropathie näher zu beleuchten, um adäquate Behandlungsstrategien beim Menschen entwickeln zu können. Um Langzeiteffekte aufzeigen zu können, waren 4 Monate des Experiments nicht ausreichend. Um jedoch Therapiestrategien zur Behandlung von Nervenschädigungen bzw. -entzündungen entwickeln zu können, wären Langzeituntersuchungen über die Wirkung des Eisenstoffwechsels auf Adipositas und MetS wichtig.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Leipzig

Year

2020

Author dc:creator

• Woidt, Katrin

• Eisen
• periphere Neuropathie
• Adipositas
• metabolisches Syndrom