M-Bromo pep, un agoniste silencieux des récepteurs nicotiniques alpha-7, module la réponse inflammatoire et protège contre l'EAE

La sclérose en plaques (SP) est une maladie neurodégénérative associée à la perte de tissus neuronaux et la l’inflammation chronique du système nerveux central (SNC). Dans un modèle murin de la SP, nommé encéphalomyélite auto-immunitaire expérimentale (EAE), il a été démontré que les symptômes de la maladie peuvent être atténués façon importante lorsque traités avec des concentrations de nicotine assez élevées pour induire la désensibilisation des récepteurs cholinergiques nicotiniques alpha7 (nAChR α7). Nous croyons que cet état désensibilisé, non-conducteur du récepteur, est crucial dans la modulation de l’inflammation. Une classe de molécules nommée agonistes silencieux permet de placer les nAChR directement dans un état désensibilisé sans causer l’ouverture du canal ionique. Nous avons choisi de tester le potentiel d’un agoniste silencieux sélectif pour les nAChR α7, le 1-éthyl1-4-(3-(bromo)phényl)pipérazine (m-bromo PEP), dans un modèle d’inflammation ex vivo de monocytes/macrophages dérivés de la moelle osseuse (MDMO), et in vivo dans l’EAE. Le but de la présente étude était d’étudier l’hypothèse que le m-bromo PEP est un puissant modulateur de la réponse inflammatoire et protège contre l’EAR. Nous fournissons d’abord des preuves que le m-bromo PEP module la différenciation, la prolifération, la survie et la sécrétion de cytokines ex vivo chez les macrophages. Nous confirmons ensuite nos résultats in vivo, en montrant que le m-bromo PEP réduit significativement la sévérité des symptômes de l’EAE et retarde leur apparition. De plus, nous rapportons que le m-bromo PEP réduit le nombre de cellules pro-inflammatoires dans le SNC des souris EAE, conjointement avec une expression modifiée de chimiokines et d’intégrines au cerveau. Pris ensemble, nos résultats démontrent que le m-bromo PEP module la réponse inflammatoire, et suggèrent que la désensibilisation des nAChR α7 est responsable ces effets. Les agonistes silencieux sélectifs aux nAChR α7 pourraient ainsi constituer une nouvelle source de composés anti-inflammatoires pouvant être utilisés dans le traitement des troubles neuroinflammatoires, tel que la SP.

Name thesis:degree_name

Maîtrise ès sciences (biochimie)

Level thesis:degree_level

2e cycle

Discipline thesis:degree_discipline

Faculté des sciences

Grantor dc:publisher

Université de Moncton

Year dc:date.issued

2021

Author dc:creator

• Godin, Jean-Rémi

Advisors dc:contributor.advisor

• Boudreau, Luc
• Simard, Alain

• Encéphalomyélite allergique
• Biologie moléculaire
• Biochimie
• Immunologie
• Récepteurs nicotiniques
• Sclérose en plaques
• Antiinflammatoires

Statement dc:rights

• Author

Language dc:language.iso

iso639-2b, fre

Dc Identifier Other

umir:2461

OAI identifier oai:identifier

oai:umoncton.scholaris.ca:20.500.14658/6752