GLOBAL COAGULATION ASSAYS AND HEMOPHILIA ARTHROPATHY SCORES FOR MONITORING EMICIZUMAB PROPHYLAXIS IN PATIENTS WITH HEMOPHILIA A

Introduzione: Le terapie non sostitutive stanno emergendo come valido trattamento nei pazienti affetti da emofilia. Tuttavia, nonostante i risultati promettenti, non esiste una tecnica di monitoraggio. La prima terapia non sostitutiva approvata per il trattamento dei pazienti affetti da emofilia A grave (HA) è stato emicizumab. Nonostante la sua notevole efficacia nella riduzione del tasso di sanguinamento, alcuni pazienti soffrono ancora di emartri spontanei e non è ad oggi disponibile un metodo di laboratorio in grado di monitorare l'efficacia del farmaco o di stratificare i pazienti per il rischio emorragico. Obiettivi: Effettuare un'indagine completa su due test di coagulazione globale, ovvero la tromboelastografia non attivata (NATEM) e il test di generazione della trombina (TGA), per quanto riguarda la loro capacità di monitorare gli effetti della terapia con emicizumab e la loro capacità di correlarsi al fenotipo di sanguinamento. Anche il coinvolgimento articolare (il grado di artropatia emofilica) è stata valutata con un modello di previsione degli emartri spontanei. Metodi: Tutti i pazienti affetti da HA in profilassi con emicizumab afferenti al nostro centro sono stati arruolati in uno studio prospettico (dal primo gennaio 2021 al primo ottobre 2022). La TGA è stata valutata secondo Hemker con un metodo home-made con l'aggiunta di fattore tissutale (1pM) al plasma e fosfolipidi sintetici (1μM). La concentrazione di emicizumab è stata misurata con il metodo one-stage per FVIII modificato e calibrato. Il NATEM è stato eseguito in sangue intero citrato entro 30 minuti dal prelievo, dopo l'aggiunta di CaCl2 (100mM). I livelli plasmatici del frammento di protrombina F1+2, un marcatore affidabile della generazione di trombina in vivo, sono stati misurati con un ELISA (Enzygnost F1+2; Siemens Healthcare Diagnostics). Un fisioterapista esperto ha raccolto lo score clinico di salute articolare dell'emofilia (HJHS score), basato sull'esame fisico di sei articolazioni indice (gomiti, ginocchia e caviglie) e un reumatologo esperto ha raccolto lo score ecografico che attesta l’artropatia emofilica sulle medesime articolazioni (HEAD-US score). Il coefficiente di correlazione Rho di Spearman è stato utilizzato per valutare l'associazione tra le variabili. Quindi è stato utilizzato un modello di Cox per valutare l'associazione tra ciascun parametro di laboratorio e l'esito del sanguinamento (tasso di sanguinamento annualizzato [ABR]). Con l'analisi ROC è stato studiato un modello in grado di prevedere il rischio di sanguinamento spontaneo. Risultati: Sono stati arruolati trentotto pazienti con HA in profilassi con emicizumab, 36 adulti e due bambini. Di questi, 26 hanno iniziato emicizumab durante lo studio e 12 erano già in fase di mantenimento all'ingresso nello studio. L'ABR totale mediano riportato nel corso dello studio è stato di 0,70 (95%CI 0,51 - 0,89). In particolare, l'ABR mediano post-traumatico è stato di 0,34 (95%CI 0,21 - 0,47) e l'ABR degli emartri spontanei è stato di 0,30 (95%CI 0,18 - 0,43). Nove dei 38 pazienti hanno sviluppato un'emorragia articolare spontanea. Sono state valutate le correlazioni tra i test di coagulazione globale e la concentrazione plasmatica di emicizumab. Il potenziale trombinico endogeno è risultato aumentato dopo il trattamento con emicizumab, ma ancora inferiore al range di normalità, in associazione a un'aumentata generazione di trombina in vivo, come indicato dall'aumento dei livelli plasmatici di F1+2. I parametri del TGA (il picco di trombina, il tempo al picco e l'indice di velocità) hanno evidenziato differenze tra i pazienti con o senza emorragia spontanea, mentre i parametri NATEM e i livelli di F1+2 non hanno mostrato differenze. L'analisi ROC ha rivelato che i punteggi di sinovite e HEAD-US sono parametri predittivi dello sviluppo di emorragie articolari spontanee (AUC 0,85). Conclusioni: I pazienti sottoposti a profilassi con emicizumab hanno dimostrato un aumento della generazione di trombina sia potenziale che reale. I test di coagulazione globale potrebbero rappresentare strumenti promettenti per il monitoraggio della terapia con emicizumab e il grado di artropatia potrebbe aiutare a prevedere il rischio di sanguinamento articolare spontaneo.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• ARCUDI, SARA

Contributors dc:contributor

• tutor: M. Cugno; supervisore: R. Gualtierotti; coordinatore: M. Del Fabbro
• S. Arcudi
• CUGNO, MASSIMO
• GUALTIEROTTI, ROBERTA
• DEL FABBRO, MASSIMO

• Hemophilia
• Non-replacement therapie
• emicizumab
• Thrombin Generation Assay
• Non-Activated ROTEM
• Pharmacovigilance
• Settore MED/09 - Medicina Interna
• Settore MED/01 - Statistica Medica

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/arcudi-sara_phd2022-12-14
10.13130/arcudi-sara_phd2022-12-14

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/948041