COMPUTATIONAL APPROACHES IN STUDYING INHIBITOR DEVELOPMENT IN HAEMOPHILIA A PATIENTS

L'emofilia A è un disturbo emorragico recessivo legato al cromosoma X, causato da mutazioni nel gene F8, che determinano una carenza o un malfunzionamento del fattore VIII (FVIII) della coagulazione. Una delle principali complicazioni cliniche nei casi gravi è lo sviluppo di alloanticorpi neutralizzanti, noti come inibitori, che compromettono l'efficacia del trattamento e aumentano la morbidità. Questa tesi di dottorato adotta un approccio multidisciplinare, combinando biologia computazionale, bioinformatica e saggi immunologici ad alta capacità, per indagare i meccanismi dello sviluppo degli inibitori e identificare biomarcatori predittivi per la stratificazione del rischio clinico. Il primo studio impiega un metodo innovativo di mappatura degli epitopi IgG basato su una libreria di peptidi casuali espressi tramite fagi (phage display) nella coorte SIPPET. L’analisi della variazione dei mimotopi (MVA) è stata utilizzata per caratterizzare i repertori anticorpali specifici per FVIII, e i modelli predittivi basati su regressione logistica LASSO e algoritmi di foreste casuali hanno mostrato una buona performance (C-statistic ~0.78–0.80), confermando la loro utilità nella valutazione del rischio pre-trattamento. Il secondo studio esplora l'ipotesi della mimica molecolare allineando i mimotopi di FVIII con epitopi delle cellule B derivati da patogeni, presenti nell’Immune Epitope Database (IEDB). Sebbene siano state osservate alcune omologie, non è stato rilevato un arricchimento significativo, escludendo la mimica molecolare come meccanismo determinante nella formazione degli inibitori. Il terzo studio prevede un’analisi della metilazione del DNA su scala genomica per identificare differenze epigenetiche associate al rischio di sviluppo di inibitori. Sono stati individuati siti CpG metilati in modo differenziale in geni coinvolti nella regolazione immunitaria e nella tolleranza, suggerendo un possibile contributo epigenetico all’immunogenicità del FVIII. Nel complesso, questa tesi dimostra il valore degli approcci computazionali integrati nel chiarire le risposte immunitarie nell'emofilia A e contribuisce allo sviluppo di strumenti predittivi e strategie terapeutiche personalizzate nell’ambito della medicina traslazionale.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• CHAND, HIMANI

Contributors dc:contributor

• tutor: F. Peyvandi ; co-tutor: R. Palla ; coordinator: M. Clerici
• H. Chand
• PAYVANDI, FLORA
• CLERICI, MARIO SALVATORE

• Hemophilia A
• Factor VIII
• F8 gene
• Inhibitor antibodie
• Epitope mapping
• Machine learning
• Molecular mimicry
• DNA methylation
• Computational biology
• Settore MEDS-26/A - Scienze tecniche di medicina di laboratorio

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/chand-himani_phd2025-06-18
10.13130/chand-himani_phd2025-06-18

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1171175